近年来虽然双特异性抗体（BiAbs）和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在多发性骨髓瘤（MM）患者中取得了前所未有的疗效，但大多数患者仍可能经历疾病复发，本期特邀山东大学齐鲁医院王鲁群教授解读复发难治（RR）MM患者的挽救治疗选择以及CAR-T疗法与BiAbs的联合/序贯应用，让正处在黑暗的复发路上艰难前行的患者看到黎明的曙光。

CAR-T细胞与BiAbs疗效显著，伊基奥仑赛崭露头角

众所周知，目前MM虽仍不可治愈，但近年来出现的BiAbs和CAR-T疗法延长了众多患者的生存期，同时提高了其生活质量。BiAbs可同时靶向T细胞表面CD3和肿瘤相关抗原，将细胞毒性T细胞募集至肿瘤细胞，实现精准肿瘤杀伤作用。CAR-T疗法是在激活的患者T细胞上添加肿瘤嵌合抗原受体形成CAR-T细胞，再回输至患者体内，从而攻击肿瘤细胞，单次输注后可在人体内强效扩增并持久存续，为机体带来对抗肿瘤细胞的持久反应，实现“一针输注，长期获益”的效果，由于仅需一次输注，患者在后续缓解期间也可保持较高的生存质量。

B细胞成熟抗原（BCMA）是一种跨膜糖蛋白，几乎在所有MM细胞上都有表达，可作为MM良好的治疗靶点。目前，BCMA靶向疗法如抗体偶联药物、CAR-T细胞和BiAbs等已呈现百花齐放的发展趋势。伊基奥仑赛作为我国首款获批上市的BCMA CAR-T细胞产品，为RRMM患者提供了良好治疗选择。FUMANBA-1研究¹共纳入105例RRMM患者，结果显示，中位随访18.07个月时，总缓解率（ORR）可达96.1%，其中77.7%的患者达到≥完全缓解（CR），既往未接受过CAR-T细胞治疗患者的≥CR率更高，达到82.4%；中位PFS未达到，12个月PFS率为80.0%，既往未接受过CAR-T细胞治疗患者的12个月PFS率达到85.5%。安全性方面，绝大多数发生的细胞因子释放综合征（CRS）为1～2级，仅1例患者发生≥3级CRS；1.9%的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），无≥3级ICANS；且后续所有患者CRS和ICANS均得到缓解。

CAR-T治疗后进展仍有选择，早期接受CAR-T治疗获益更多

对于CAR-T细胞治疗后进展患者，也并非无可选择，仍有很多疗法可以保障其获益。MajesTEC1队列研究评估了既往接受过≥3线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗和BCMA CAR-T/BCMA靶向抗体偶联药物）的RRMM患者接受BCMAxCD3双特异性抗体的疗效，结果显示，在25例疗效可评估的患者中，中位随访6.9个月时，ORR为40%，5例患者（20%）达到≥CR，且安全性良好²，这提示接受BCMA CAR-T或靶向BCMA抗体偶联药物的患者复发后仍可接受BCMA双特异性抗体治疗。

此外，对于在CAR-T治疗后进展患者，再次接受CAR-T治疗仍然可行，可使相当数量患者的疾病得到良好控制。研究显示，在42例BCMA CAR-T治疗后进展的患者中，接受BCMA CAR-T、BCMA靶向双特异性抗体、CD38单抗、烷基化剂、蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂作为挽救治疗患者的ORR分别为75%、60%、52.6%、46.3%、40.6%和37.5%（图1）³，提示BCMA CAR-T后复发的RRMM患者接受后续BCMA靶向免疫疗法，包括替代BCMA CAR-T或BCMA靶向双特异性抗体仍然有效，且可获得较高缓解率。FUMANBA-1研究显示，伊基奥仑赛注射液对既往接受过CAR-T治疗的MM受试者亦展现了良好的疗效，在12例既往接受过CAR-T治疗的MM受试者中，9例获得缓解，5例获得严格意义的完全缓解（sCR），其中4例维持sCR超过18个月⁴。

图1 CAR-T治疗后进展患者的后续治疗

总体而言，大多数患者在BCMA靶向治疗后仍保留BCMA表达，后续使用抗BCMA治疗再治疗仍可获益，但BiAbs和CAR-T细胞治疗的最佳应用顺序尚未可知⁵。有研究显示，接受早期BCMA CAR-T治疗（<4线治疗）的患者比接受晚期治疗（≥4线治疗）的患者预后更佳，患者ORR（59% vs 33%）更高、12个月OS率（90% vs 70%）更高、中位PFS（4.6个月 vs 1.6个月）也更长⁶。因此，对于拟行抗BCMA治疗的患者，可考虑尽早接受CAR-T治疗，以增加缓解机会并延长生存期。

总结与展望

综上，随着研究者对MM免疫机制理解的进一步加深，免疫靶向治疗的应用大门也逐步敞开，各种靶向免疫疗法如BiAbs、CAR-T细胞疗法等不断加入抗MM的战斗中，但究竟何种挽救治疗方案能脱颖而出真正造福患者仍待探索。

以伊基奥仑赛为代表的BCMA CAR-T细胞疗法杀出重围，凭借其突出的高缓解率和对生存期的延长为RRMM患者带来了新的希望。对于部分可能在CAR-T治疗后出现进展的患者，后续接受BCMA靶向免疫疗法，包括替代BCMA CAR-T或BCMA靶向双特异性抗体也仍然有效；对于BCMA CAR-T治疗后复发患者，靶向GPRC5D、FcRH5等新的肿瘤特异性或相关抗原的CAR-T细胞和双特异性抗体也可为其提供良好的后续治疗选择，可见早期使用CAR-T细胞并不会导致RRMM患者面临无药可用的困扰。同时，研究显示，早期接受CAR-T细胞治疗有望为患者带来更多缓解和生存获益，因此，对于拟行抗BCMA治疗的患者，可考虑首选CAR-T细胞治疗，以改善生存。

在分子生物时代背景下，期待将来有更多的研究突破，也期待现有的临床试验结果可以早日转化于临床实践，造福更多被疾病困扰的患者，让生命之光照亮黑暗的道路！

王鲁群 教授

山东大学内科学/齐鲁医院血液科 教授，医学博士 

亚洲骨髓瘤网（AMN）委员 

中华医学会血液学分会浆细胞病学组委员 

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员 

中国抗癌协会血液肿瘤专委会骨髓瘤与浆细胞病学组委员 

中国抗淋巴瘤联盟委员 

中国医药教育协会血液专业委员会常委 

中国老年学学会血液病专家委员会常委 

中国老年医学会血液专业委员会委员 

山东省医学会血液学专业委员会委员 

山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 

山东省多发性骨髓瘤工作组组长