华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的非霍奇金淋巴瘤，至今仍无法治愈。近年来，随着对WM发病机制的深入研究及免疫学、分子生物学的发展，以BTK抑制剂（BTKi）为基础的治疗已逐渐成为国内外权威指南一致推荐的WM优选方案^1-3。iNNOVATE长达50个月的最终分析结果证实了伊布替尼-利妥昔单抗对WM患者的持久疗效。今年ASH大会最新公布了伊布替尼联合维奈克拉治疗有症状的初治WM患者，以及WM患者一线伊布替尼剂量调整后的真实世界研究结果。借此机会，医脉通特邀山东大学齐鲁医院王鲁群教授针对WM研究热点与进展，结合最新相关研究，共同探索WM的优化治疗！

王鲁群 教授

山东大学内科学/齐鲁医院血液科 教授，医学博士 

亚洲骨髓瘤网（AMN）委员 

中华医学会血液学分会浆细胞病学组委员 

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员 

中国抗癌协会血液肿瘤专委会骨髓瘤与浆细胞病学组委员 

中国抗淋巴瘤联盟委员 

中国医药教育协会血液专业委员会常委 

中国老年学学会血液病专家委员会常委 

中国老年医学会血液专业委员会委员 

山东省医学会血液学专业委员会委员 

山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 

山东省多发性骨髓瘤工作组组长

日新月异：iNNOVATE最终数据证实BTKi联合方案可改善WM临床疗效

WM是一种少见的惰性B细胞淋巴瘤，主要特征为淋巴浆细胞浸润骨髓和IgM单克隆丙种球蛋白病⁴。MYD88和CXCR4突变通常参与WM的发生，约90%~95%的WM患者伴有MYD88^L265P突变，该突变对诊断和预后评估至关重要^5-6，同时也促进了相应的药物开发，确定了BTK作为有效的治疗靶点。WM的治疗模式逐步发生改变，BTKi为无法耐受强一线治疗方案的患者提供了新的治疗选择。

伊布替尼是第一代不可逆的BTKi⁷，关键II期试验^8-9证明了伊布替尼单药对既往接受过治疗的WM患者具有良好疗效，中位随访59个月，报告的总缓解率（ORR）为90.5%，所有患者5年总生存（OS）率为87%，这项研究确立了伊布替尼作为既往接受过治疗的WM患者的高效治疗方法。

III期iNNOVATE试验¹⁰评估了伊布替尼联合利妥昔单抗与利妥昔单抗单药在WM患者中的疗效，研究共纳入150例患者。结果显示，中位随访50个月时，伊布替尼-利妥昔单抗组未达到中位无进展生存期（PFS），而安慰剂-利妥昔单抗组为20.3个月（HR：0.250；P< 0.0001），伊布替尼-利妥昔单抗可降低患者75%的疾病进展或死亡风险（图1）。

图1. 伊布替尼-利妥昔单抗和安慰剂-利妥昔单抗组PFS曲线

且无论基因型如何，均观察到伊布替尼-利妥昔单抗组的PFS获益（图2）。尤其在MYD88^L265P/CXCR4^WT基因型患者中，伊布替尼-利妥昔单抗组的54个月PFS率为72%，而安慰剂-利妥昔单抗组的54个月PFS率仅25%。

图2. 伊布替尼-利妥昔单抗和安慰剂-利妥昔单抗组在不同基因型的PFS率

同样，无论既往是否接受过治疗，也均观察到伊布替尼-利妥昔单抗为患者带来的PFS获益（图3）。在既往未经治疗的患者中，伊布替尼-利妥昔单抗和安慰剂-利妥昔单抗组48个月PFS率分别为70%和32%。在既往接受过治疗的患者中，二者54个月PFS率分别为68%和20%，48个月PFS率分别为71%和20%。

图3. 伊布替尼-利妥昔单抗和安慰剂-利妥昔单抗组在既往不同治疗状态下的PFS率

安全性方面，伊布替尼-利妥昔单抗治疗维持了可控的安全性，临床关注的≥3级不良事件的发生率随着时间的推移而下降。

上述结果提示无论MYD88或CXCR4突变状态、既往治疗线数如何，伊布替尼联合利妥昔单抗均可为WM患者带来持续临床获益。

推陈出新：伊布替尼联合维奈克拉方案助力初治WM患者获益良多

研究发现，抗凋亡蛋白Bcl-2的高表达导致了多种血液系统恶性肿瘤对常用药物（包括BTKi）治疗的耐药性。因此，将BTKi与Bcl-2抑制剂联合用于治疗血液系统恶性肿瘤具有较大的治疗潜力。

一项II期试验¹¹评估了伊布替尼和维奈克拉在初治有症状WM患者中的疗效和安全性，研究共纳入45例患者。结果显示，ORR达100%，非常好的部分缓解（VGPR）率为42%，部分缓解率为53%。24个月PFS率为86%（图4），OS率为96%。CXCR4突变对PFS（P=43.0；图5）、OS（P=3.95）和至下次治疗时间（P=27.13）无影响。

图4. 伊布替尼和维奈克拉随时间推移的PFS率

图5. CXCR4突变对PFS的影响

治疗结束后的中位时间（EOT）为13.3个月。EOT后12个月PFS率为79%（图6）。CXCR4突变（P=12.0）或治疗时间（<12个月 vs. ≥12个月；P=12.53）对EOT后的PFS无影响。在达到VGPR的患者中，EOT后PFS有延长的趋势（P=0.12；图7）。

图6. EOT后12个月PFS率

图7. 达到/未达到VGPR的患者中EOT后PFS

安全性方面，治疗结束后未观察到治疗中出现的心律失常。1/3的患者在EOT后1年接受了骨髓活检，未检测到BTK和TP53突变。

上述结果再次提示伊布替尼和维奈克拉联合治疗有症状的初治WM患者疗效良好，安全性可控，伊布替尼和维奈克拉的联合用药前景广阔。

上下求索：伊布替尼剂量减少（DR），真实世界数据结果如何¹²

基于伊布替尼的治疗改善了WM患者的临床疗效，此外，接受以伊布替尼为基础的持续治疗的患者比在最初几年内停止治疗的患者生存结局更好。基于单中心回顾性研究的证据表明，DR可用于有效管理伊布替尼相关不良事件（AE）并避免早期停止治疗。然而，关于伊布替尼DR后WM患者结局的真实世界数据有限。

一项真实世界研究评估了接受一线伊布替尼治疗WM患者的短期（随访时间1年）给药模式和治疗停止时间（TTD），研究纳入了404例（DR患者为58例，无DR患者为346例）患者。结果显示，从伊布替尼开始到首次AE的平均时间±SD为28±44天。首次AE到DR之间的平均时间±SD为137±102天。DR组和无DR组平均TTD分别为8.3个月和6.2个月（P=0.018；图8）。

图8. DR和无DR患者TTD

在6个月和12个月的随访中，相较于无DR患者，DR患者停止治疗的比例更低（6个月：24% vs 46%，P=0.002；12个月：36% vs 50%，P=0.064）。在校正基线和随时间变化的人口统计学和临床特征后，与无DR患者相比，DR患者停止治疗的可能性并未显著增加（HR：1.24）。

结果表明，在AE发生后，伊布替尼DR对TTD无影响。因此，伊布替尼DR可作为在保持临床疗效的同时管理AE的有效策略。

总结

随着血液肿瘤领域的不断发展，BTKi已被证明对WM患者安全且高效。iNNOVATE研究更新的数据表明无论基因型和既往治疗如何，伊布替尼联合利妥昔单抗均可为WM患者带来明显的生存获益。此外，伊布替尼联合维奈克拉联合治疗初治有症状的WM患者的良好疗效，以及真实世界伊布替尼DR后TTD无变化的数据，均表明基于BTKi的治疗为WM患者带来了希望的曙光，有望进一步改善WM患者的临床疗效。