每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮R/R DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析复发难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于R/R DLBCL的诊治蓝图。

本期“弥题新光”，将通过解读CD20/CD3双特异性抗体——格菲妥单抗（Glofitamab）的相关研究，诠释格菲妥单抗在老年DLBCL患者中的治疗获益，助力临床诊疗策略的优化。2023年11月8日，格菲妥单抗已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者，有望为中国R/R DLBCL患者带来更多生存获益。

本期弥题

老年DLBCL是一组异质性很强的疾病，其中40%患者无法耐受标准剂量化疗，导致生存不佳。那么在新药、新方案层出不穷的今天，DLBCL老年不耐受患者的治疗能否有新的破局思路？ 

追光专家

天津医科大学肿瘤医院

张会来 教授

广东省人民医院肿瘤医院

李文瑜 教授 

DLBCL老年不耐受标准化疗的患者，疗效和安全性该如何平衡？

2016年-2020年美国国家癌症机构（SEER）统计显示，DLBCL中位诊断年龄为 66 岁，约1/3的患者年龄超过75岁^1,2。随着近二十年免疫化疗的方案的应用，DLBCL已被认为是可治愈的肿瘤，5年OS率得到显著提高，但荷兰真实世界数据显示，DLBCL的预后在所有年龄组都有所改善，但75岁以上人群未得到改善，且有相当一部分老年患者没有接受任何治疗（65-74岁患者为17%；≥75岁患者为36%）³。

即使接受治疗，老年DLBCL患者同样面临诸多挑战，比如：（1）因处方医生担心化疗毒性可能会导致治疗不足；（2）衰老导致的药代动力学、药效学的改变也会增加治疗相关不良事件（AE）的数量³；（3）≥60岁患者合并症发生比例较高 (61%)，若患者年龄≥70，合并症发生率甚至达到85%⁴。

由于以上这些特点，其中约40%的患者不能耐受标准剂量化疗⁵，常要减低剂量、中断化疗，甚至只能接受支持治疗。在中国一项针对老年DLBCL患者（年龄≥65岁）的回顾性分析中，超半数接受蒽环类免疫化疗药物的患者由于高龄、体能状态差、心功能低下等原因使用R-miniCHOP、R-miniCDOP（多柔比星脂质体代替多柔比星）等方案⁶。对于“unfit”或“frail”患者，较低剂量强度的R-CHOP方案可能适应性较好，然而并不能达到较标准剂量R-CHOP方案的临床疗效，因此生存期也并不理想^7,8。

*R-CHOP：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松

在人口老龄化加剧的背景下，老年DLBCL患者的治疗将变得更为严峻。那么，如何为其寻求疗效和安全性兼顾的治疗方案，从而使患者提高实现长期生存呢？

别具一“格”，格菲妥单抗无化疗或轻化疗方案提供破局思路

DLBCL老年不耐受患者的治疗所面临的“平衡潜在治愈与最小化毒性”的临床困境一直存在，随着新药、新方案的不断探索，CD20/CD3双特异性抗体拓宽了B细胞淋巴瘤领域的治疗手段，凭借其无需定制化的“即用型”特点、单药诱导的深度和持久缓解以及可管理的安全性，格菲妥单抗有望为DLBCL老年不耐受患者的治疗优化提供新的思路。

➤关键性研究未限制入组年龄，格菲妥单抗无化疗单药治疗整体人群CR率高达40%

全球I/II期NP30179研究⁹：该研究是格菲妥单抗获批R/R DLBCL的关键性临床试验，值得关注的是，研究未对高龄患者进行限制，入组患者中位年龄为66岁，最高可达90岁，33%的患者之前接受过CAR-T细胞治疗，85%的患者为末线方案难治。中位随访32个月，IRC评估的整体人群客观缓解率（ORR）为52%，完全缓解（CR）率为40%。数据截止时，大多数CR患者仍可长期维持CR状态，中位CR持续时间（DoCR）为26.9个月。且大多AE可控，最常见的AE是CRS但大多数轻微，≥3级CRS的发生率为4%，且无5级CRS。

表1 ORR和CR率

➤Pola-Glo、R-Pola-Glo轻化疗两药、多药联合方案未来可期

Ib/II期NP39488研究¹⁰：2023年ASH大会上公布了格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗（Glo-Pola）治疗R/R DLBCL患者的疗效与安全性，共纳入125例患者，中位年龄为67岁，最高年龄为84岁，患者既往接受过≥2L治疗且为高度难治。中位随访20.4个月，INV评估的患者ORR为80.2%，CR率为59.5%；在72例CR患者中，预估12个月和18个月DoCR率分别为72.9%%和65.1%。在生存方面，所有患者的中位PFS为10.4个月。安全性与单药一致。

图1 DoCR

图2 DLBCL整体人群PFS

AGMT-NHL-16/ GLA2022-10研究¹¹：奥地利肿瘤内科治疗小组（AGMT-NHL-16）和德国淋巴瘤联盟（GLA2022-10）开展的一项II期研究，旨在通过轻化疗疗法-利妥昔单抗联合维泊妥珠单抗、格菲妥单抗（R-Pola-Glo）方案以满足60岁以上、不符合全剂量R-CHOP类方案治疗标准患者的医疗需求。

图3 研究设计

研究纳入的10例患者的中位年龄为79岁，研究过程中最常见AE与血液和淋巴系统疾病（即中性粒细胞减少症）有关，其次为实验室检查值升高、感染及侵染类疾病。大多数AE严重程度较轻，表明研究队列中AE主要为轻度至中度事件。未发生ICANS、高级别多发性神经病或任何原因所致死亡事件，CRS事件仅为1级。研究表明，R-Pola-Glo为轻化疗治疗方案，其在虚弱患者中具有良好耐受性和安全性。

图4 AE发生情况

上述研究为双特异性抗体应用于老年不耐受标准化疗的患者提供了证据，如今，格菲妥单抗已经在中国获批，期待其正式进入临床，为中国DLBCL老年不耐受患者带来“更上一层楼”的疗效和安全性。

高光语录

张会来教授

DLBCL患者在就诊时的中位年龄较大，这就要求我们在临床中将DLBCL的研究和临床治疗重点放在老年和高龄患者上。然而现实是，老年患者常常仅仅因为年龄而被排除在试验之外，并且只有5%的血液恶性肿瘤试验专门针对老年患者，部分研究即使在老年患者中开展，但也因高龄限制使其研究数据缺乏一定的代表性^3,12。虽然年龄本身并不是全剂量治疗的禁忌症，但由于患者的合并症和功能状态受损通常可能建议减少剂量和/或药物替代以提高患者耐受性¹³，同时也牺牲了部分疗效。随着新药的不断进展，双特异性抗体、抗体-药物偶联物相关的无（轻）化疗治疗策略有望在老年DLBCL治疗领域取得进一步进展。

目前我们科室也有在进行的双抗类试验，其中格菲妥单抗和mosunetuzumab就有6项，从目前临床试验结果来看整体缓解情况都很不错，耐受性和不良反应也比较少，也很期待更多的双抗类能给临床和患者带来更多惊喜。未来伴随格菲妥单抗获批、药物可及性的大大增加，期待真实世界中开展更多关于双抗的治疗探索，早日惠及老年DLBCL患者！

李文瑜教授

老年人是DLBCL患者不可忽视的一类人群，其治疗要考虑年龄、合并症、体力状态、既往治疗结局，所以老年DLBCL的治疗是一个非常非常复杂的问题。80岁以上患者经过一线R-miniCHOP治疗，PFS维持也仅一年多¹⁴。因此，老年DLBCL的治疗要兼顾安全性且不能损伤疗效，可以通过减低剂量的化疗或者无化疗方案来实现，如今抗体药物偶联物、双特异性抗体、CAR-T都是目前非常推崇的疗法，但是目前临床研究的顺序更多的是从三线、二线甚至到一线，相信这些疗法无论在复发难治亦或是初治人群定会大放异彩。

获得CR是DLBCL患者长期生存的首要条件，维持一年CR的患者，70~80%的DLBCL患者可能会根治。从上述研究中可以看出，NP30179研究中患者虽然基线情况较差，但格菲妥单抗仍然取得了非常振奋人心的CR率和DoCR；在单药基础上联合维泊妥珠单抗的表现也十分亮眼，CR率高达59.5%。在临床中，我们接诊80岁以上患者时，患者经常无法耐受R-miniCHOP、甚至是利妥昔单抗联合来那度胺（R2）。这些最新进展也让临床医生看到，在没有增加副作用的前提下，药物联合有望提升到更高的CR率，使更多患者实现长期治愈可能。

张会来 教授

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中国医促会肿瘤内科分会副主任委员

中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医·优秀风范”奖。

李文瑜 教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院-淋巴瘤科-行政主任

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员

广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员 

广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员 

广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

美国血液协会会员

CACA青年委员会委员

从事肿瘤临床工作20年，长期从事淋巴瘤的诊断治疗，具有丰富的淋巴瘤诊治经验。

开展恶性淋巴瘤发病机制、临床诊断、临床治疗技术等的研究。积极申请科研课题，已经申请到广东省人民医院科研基金及广东省科技计划项目、广东省自然基金及国家自然基金。发表论文20余篇。