作者：司泽钰，北京市顺义区空港医院；范小璇，连露露，张志刚，封玉宁，林隆杰，赵晓平，陕西中医药大学第一临床医学院/附属医院；王凯，安康市中医医院脑病科

自发性脑出血（不包括动脉瘤和动静脉畸形引起的）是老年人最常见的急危重症之一，因其高死亡率、高致残率、高复发率和高经济负担的特点备受人们的关注。近年来，许多学者注意到，自发性脑出血的发病率随着年龄的增长而增加。瑞典Soderhamn 地区的一项研究发现，该地区脑出血发生率较高可能与该地区人口严重的老龄化有关（该地区大约20%的人口年龄在65岁或以上）。

来自Ikram等的一项研究发现，与45~54岁的人群相比，85 岁及以上人群每年脑出血的风险增加了近10倍。一项意大利的研究发现，65岁及以上的群体发生脑出血的年龄特异性风险比65岁以下的群体高5倍，85岁及以上的老年群体比65~84 岁的中老年群体高2 倍。

笔者团队前期研究发现，51~70岁为脑出血的高发年龄段，占所有发病患者的72.4%。因此笔者认为，血管老化可能在一定程度上加速了脑出血的发生。本文将从影响高血压和血管结构改变2个方面对血管老化促进自发性脑出血发生的潜在机制进行综述，为相关研究提供参考。

1.自发性脑出血发生的主要原因

高血压和血管结构改变是自发性脑出血发生的主要原因。高血压对脑血管的慢性持续性损伤，造成血管结构的改变，一方面血管壁的破坏使得血管在血压升高时更易出血；另一方面，血管壁的重塑带来的管腔狭小导致血流量减少，引起反射性血压升高，更容易导致已损血管壁的破裂。这一恶性循环成为自发性脑出血发生的基础。

1.1　高血压是自发性脑出血发生的即时驱动因素

高血压是自发性脑出血最重要的危险因素，高血压不仅对血管壁造成破坏，更重要的是，压力升高时，脑内受损的小动脉和毛细血管暴露在高压下会引起血液外渗，启动脑出血的发生。临床常见脑出血在夜间、情绪激动、温度较低时更易发生，这可能与即时血压升高有关。

研究发现，较高的夜间平均收缩压（systolic blood pressure， SBP）会增加夜间脑出血风险；夜间睡眠密闭环境空气流动减少，加之夜间高发的呼吸暂停综合征、呼吸窘迫综合征等引起的缺氧或高碳酸血症更易导致交感神经激活从而引起血压升高，这可能是夜间脑出血高发的另一原因。

Nardone等研究表明，自发肌肉交感神经活动引发α-肾上腺素能受体介导的血管收缩，血管阻力增加导致的血压升高可能是情绪激动时容易出现脑出血的原因。Lewington等研究发现，冬季SBP较夏季平均高出10 mmHg，室外温度每降低10℃ ，SBP 增加5.7mmHg，这可能是温度较低时更易发生脑出血的原因。

1.2　血管结构改变是自发性脑出血发生的物质基础

血管壁由血管内皮细胞（endothelial cells， EC）、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells， VSMC）、成纤维细胞（fibroblasts cells， FBC）、周细胞（pericytes cells， PC）以及结构性细胞外基质（extracellular matrix， ECM）（弹性蛋白和胶原蛋白等）构成。

颅内动脉具有中层肌细胞和外层结缔组织少、外弹力层缺失的特点。在长期高血压作用下，各种血清蛋白在内皮下蓄积引起VSMC丢失，血管变硬，管壁弹性减弱，脆性增加，易破裂出血；恶性高血压引起血浆蛋白被隔离到脑小动脉壁而产生肌肉和胶原变性形成透明化，使得血管壁变薄易破。

慢性高血压导致的VSMC的表型转换，使得VSMC收缩蛋白表达降低，弹性分解酶的产生增加，通过降解ECM，从而削弱血管壁，形成微动脉瘤并易破裂出血。

2.　衰老加速了高血压的发展进程

2.1　衰老引发的炎症反应加速高血压的发展进程

研究表明，慢性、无菌、低度炎症反应是衰老的重要标志，以炎症反应为主的机体损伤会导致疾病易感性增加、功能储备减少、愈合能力和抗压能力降低、健康状况不稳定、最终导致机体功能障碍，这一过程在多个器官系统中表现出明显的异质性，其中血管系统主要表现为血管老化。

Chiriacò等通过对老年人和百岁老人的研究发现，健康老年人在没有急性感染或相关疾病的情况下，白细胞介素-6（Interleukin-6， IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）等炎症因子的水平会随着年龄的增长而升高；Ungvari等研究发现，在老化的动物中，EC和VSMC的基因表达谱均存在促炎症转变，以炎症诱导因子（IL-6、TNF-α）、趋化因子、黏附分子、一氧化氮合酶的高表达为标志的血管壁促炎微环境加速了血管结构的改变和功能障碍的形成。

炎症过程中产生的单核细胞通过CC趋化因子受体2，CC趋化因子受体5和趋化因子CX3C受体1及其配体被募集到动脉粥样硬化斑块中，加速了动脉粥样硬化。炎症过程中发生的非特异性免疫反应和特异性免疫反应也可以加速动脉硬化。

Toll 样受体（Toll-like receptor， TLR）是非特异性免疫系统中最具特征的模式识别受体，低密度脂蛋白通过骨髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88， MyD88）依赖性途径或MyD88非依赖性途径诱导巨噬细胞中的TLR4激活，增强泡沫细胞的形成，诱导白细胞募集，并增加动脉粥样硬化斑块内的细胞因子和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）的产生，进而加速动脉硬化。

NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 炎症小体通过切割白细胞介素-1β（Interleukin-1β， IL-1β）前体和白细胞介素-18（Interleukin-18， IL-18）前体介导成熟的IL-1β 和IL-18的上调，加速动脉粥样硬化的形成。

特异性免疫反应会产生大量B细胞和T细胞，B细胞亚群B2细胞通过产生的高特异性免疫球蛋白G 抗体，参与辅助性T 细胞（helper T cells， Th）活化和效应T细胞增殖发挥促动脉粥样硬化作用；T细胞通过JAK-STAT信号通路初始分化为Th1细胞，Th1细胞分泌干扰素-γ，介导巨噬细胞活化，促进动脉粥样硬化发展和斑块扩大，引起血管壁增厚变硬，导致血压升高。

ECM包括基质蛋白（胶原蛋白，弹性蛋白等）及MMPs等。随着年龄的增加，动脉内膜中层通过MMPs的上调导致弹力蛋白断裂、降解和胶原蛋白的过度沉积，胶原蛋白和弹性蛋白比例升高，加速形成晚期糖基化终产物，促进胶原蛋白与弹性蛋白交联，造成血管的纤维化和硬度的增加，从而引起管腔狭窄、外周阻力增加，促进了血压的升高。

衰老过程中，一氧化氮生物利用度会明显下降，导致转谷氨酰胺酶2的分泌和活性增加，加快了ECM的交联，加速了动脉硬化的形成。同时，随着管腔不断变窄，脑血流量不断减少，当血流量下降到维持该组织生存能力所必需的临界水平以下时神经内分泌系统激活引起的应激反应导致血压反射性升高。

位于血管壁中间层的VSMC具有高度的可塑性，当血管损伤时会产生表型转化。随着年龄的增长，氧化应激过程加剧了大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，产生的氧化产物可以激活核因子κB（nuclear factor-κB， NF-κB）-RANKL信号通路，引发促钙细胞因子的产生（如TNF-α），促进动脉内膜钙化。

沉默信息调节因子1（Sirtuin 1， Sirt1）的N端结构域是内源性Sirt1 依赖性脱乙酰化的正调节因子，通过脱乙酰化NF-κB复合物的p65亚基直接抑制NF-κB信号传导，进而抑制ROS的产生，抑制血管钙化。而Sirt1蛋白在细胞衰老中发生特异性丢失，引起ROS大量产生，加速血管钙化。

此外，VSMC 还可以通过Runt 相关转录因子（runt-related transcription factor 2， Runx2）介导的PI3KAKT信号通路促进成骨细胞分化和钙化；衰老引起的氧化应激会刺激Runx2上调，加速VSMC的成骨和钙化，促进血管钙化。

2.2　衰老引起的内皮功能障碍，是促进血压升高的另一因素

EC是邻近血管腔的一层细胞，通过释放舒张因子、收缩因子引起平滑肌的松弛和收缩，调节血管张力。一氧化氮激活VSMC中的可溶性鸟苷环化酶产生环磷酸鸟苷启动血管松弛；当一氧化氮的产生受损时，内皮依赖性收缩会加剧，VSMC松弛减弱，引起血压升高；同时，EC 释放的内皮素-1（Endothelin-1， ET-1），刺激VSMC的迁移和增殖，抑制内皮一氧化氮合酶，进而通过抑制一氧化氮的产生使得VSMC 松弛减弱。

研究证实，随着年龄的增长，一氧化氮产生逐渐减少，同时加速ET-1系统激活，ET-1与VSMC上的内皮素A和内皮素B受体结合，激活磷脂酶C-肌醇三磷酸酯途径，导致细胞内钙的增加，引起肌球蛋白激酶的磷酸化，进而使VSMC长期收缩，使得脉压增加。

3.衰老加速血管结构改变

3.1　衰老通过炎症反应加速血管重塑，促进了血管结构的改变

血管重塑是在衰老过程中血管壁结构和功能发生改变的一种适应性变化。炎症反应加速血管重塑与VSMC表型切换有关。在生理条件下，VSMC中α-平滑肌肌动蛋白、平滑肌22-α、平滑素A/B、平滑肌-肌球蛋白重链和钙蛋白-1等标志物高度表达，VSMC表现出收缩表型；而炎症过程引发的血管损伤则会导致VSMC表型从收缩表型转变为合成表型，合成型VSMC 会释放过量的MMPs产生促炎性微环境。

同时，MMPs对氧化还原敏感，并受烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶活性增加的影响，通过SOX9/HDAC依赖性机制的表观遗传调控，降解胶原蛋白和弹性蛋白，并可能抵消血管的纤维化，使动脉壁变薄。

3.2　衰老可直接或间接导致血脑屏障（blood-brainbarrier, BBB）渗漏

BBB是一种扩散屏障，通过调节循环分子和外周细胞进入大脑来维持中枢神经系统的稳态。随着年龄的增加，BBB 的结构和功能发生改变。在衰老作用下，EC中黏附分子1和细胞间黏附分子1的表达水平下降，通过影响紧密连接蛋白的形成来降低BBB完整性，引起BBB渗漏。

PC在维持毛细血管屏障和BBB的完整性、调节脑血流、控制白细胞通过血管壁过程中发挥着重要的作用。衰老会引起PC丢失，在压力作用下，丢失的PC会导致血流严重改变和循环衰竭。

随着年龄的增长，从PC中脱落的血小板衍生生长因子受体β的可溶性形式会引起血管BBB分解，导致血管BBB功能障碍。衰老还通过影响EC，产生ET-1，降低内皮一氧化氮含量，直接破坏BBB功能，引起BBB渗漏。此外，衰老的EC中NF-kB p65被激活，细胞凋亡易感性增加，导致BBB功能障碍。

随着血管渗漏不断增加，血液中蛋白和脂质成分进入血管壁，动脉逐渐透明化，沉积的蛋白引起VSMC丢失导致血管变硬变脆，管壁弹性减弱，易扩张出血。综上所述，高血压和血管结构改变是自发性脑出血发生的主要因素，而衰老过程中炎症反应、血管EC、VSMC、ECM的变性引起动脉硬化、内皮功能障碍、血管重塑以及直接或间接引起BBB渗漏，加速了血压升高和血管结构的改变，成为脑出血发病的重要推手。

传统脑出血治疗采用外科手术、控制血压、降低颅内压等，但会带来脑灌注不足以及继发性脑缺血损伤等危害。因此，重视抗衰老治疗为自发性脑出血的预防提供了新的思路，具有一定的研究潜力。

来源：司泽钰,范小璇,连露露,等. 血管老化加速自发性脑出血发生的相关研究进展[J]. 国际神经病学神经外科学杂志,2023,50(6):96-100.