作者：王贝贝，伍静，华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科

产时发热一般是指分娩期间口腔温度＞38℃的发热，但是目前阈值并不一致，在多数研究中母体体温＞38℃或＞37.5℃均可被认为产时发热。产时发热是孕产妇分娩期间较常见的并发症，足月、自然分娩者发生率高达14.5%，而未行硬膜外分娩镇痛的经产妇发生率最低。

产时发热的发生机制可大致归结于感染与非感染因素两方面，感染原因中最常见的是宫内感染，如胎膜早破、重复阴道检查、诊断性羊膜腔穿刺等，也可能是其他系统的感染(如泌尿道感染)。非感染因素中，麻醉因素如硬膜外分娩镇痛相关母体发热(Epidural－related Maternal Fever，ERMF)是近年来产时发热的研究焦点。

ERMF于1989年第一次被描述，之后不断地被临床研究证实，在实施硬膜外镇痛或麻醉的孕产妇中发生率约20%～30%；其中，自然发作、阴道分娩的初产妇更易出现。本研究将围绕ERMF的研究现况、可能机制、母婴结局以及防治措施进行简要综述，以期为分娩镇痛相关临床实践提供理论参考。

1.产时发热的研究现况

1.1体温监测与产时发热

体温监测的部位、时间点、阈值不同可能影响产时发热的诊断效力，现有的体温监测方法包括口腔、鼓膜、阴道以及腋窝温度等。有学者认为测量标准应该是脑干温度，而鼓膜温度被认为是下丘脑热敏神经元受刺激的反映，所以鼓膜温度被认为可代表核心温度。

而从母体发热对胎儿/新生儿不良影响的角度来看，常规的温度测量方法可能无法反映宫内温度，而口腔温度与宫内温度有可接受的相关性，推荐将口腔温度用于分娩中产妇发热的常规监测。其二，大多数研究中体温采集时间点基本是按照宫颈扩张以及产程进展的时间点进行测量，连续监测母体温度的研究较少，仅有少量研究采取了连续监测母体腋窝温度的方法。其三，不同研究采取的母体发热的温度阈值(37.5℃或者38℃)也不一致，目前研究大多以口腔温度＞38℃作为产时发热的标准。

有研究发现，使用37.5℃作为发热标准时，低浓度罗哌卡因(0.068%)分娩硬膜外镇痛与产妇发热相关；以38℃作为发热标准时，在控制了产程时长的影响后，分娩硬膜外镇痛不再是产妇发热的危险因素，所以作者认为当使用低浓度局麻药进行硬膜外分娩镇痛时，应采用37.5℃作为ERMF的阈值。

可见，测量部位的不一致、测量时间的不连续以及体温阈值的不统一，导致ERMF的诊断缺乏敏感性和特异性，这也影响了对这类研究的同质性分析。今后开展高质量的相关临床研究，需要首先统一体温监测方法和诊断标准。

1.2产时发热的危险因素

分娩进程中，产房环境、产科相关因素以及产妇自身因素均与产时发热有关。产房环境温度过高影响产妇散热。产科相关因素包括初产妇、胎膜早破、胎儿体质量(≥4000g)、阴道检查次数增加(＞6次)、羊水Ⅲ度污染等多个协同因素是硬膜外镇痛期间产妇产时发热的高危因素。

产妇自身因素包括入院时体温在正常体温上限(37.5～37.9℃)、产妇自身细胞以及炎性因子水平、组织学绒毛膜羊膜炎等，也与ERMF的发生发展相关。一项回顾性队列研究中，在接受硬膜外镇痛的产妇中，发热病人的入院基线淋巴细胞计数和淋巴细胞百分比均低于无发热病人，较低的淋巴细胞基线是否增加硬膜外镇痛时产妇发热的风险需要进一步的研究来证实。

另有研究认为，母体血清白细胞介素－6(IL－6)水平是足月产时发热的一个强有力的标志，入院时IL－6水平＞11pg/ml的产妇，不管选择何种分娩镇痛方法，都会出现产时发热。此外，组织学绒毛膜羊膜炎也是产时发热的独立预测因素。

1.3分娩镇痛与产时发热的相关性

诸多研究比较了硬膜外阻滞和其他替代性镇痛方法与产时发热之间的关系，均发现硬膜外分娩镇痛与产时发热有相关性。Fusi的前瞻性研究比较了18名接受硬膜外镇痛与15名肌注哌替啶镇痛产妇的发热情况，研究对象均为单胎、自然分娩、无临床感染的证据，同时监测口腔和阴道温度；结果发现，分娩期间对照组的平均体温保持不变，而硬膜外镇痛组口腔和阴道的温度均升高，并且两种测温结果高度相关。

值得一提的是，阴道温度增加可能与硬膜外镇痛阻滞交感神经引起血管扩张有关。另一项随机对照试验采用鼓膜测温研究了硬膜外分娩镇痛和瑞芬太尼病人自控镇痛与发热之间的相关性，发现硬膜外组发热率高达37%，而瑞芬太尼组与发热的相关性不强，只是导致了更频繁的低血糖事件。

除了硬膜外镇痛与产时发热显著相关外，一项随机对照实验同样发现接受腰硬联合镇痛的产妇，产时体温显著升高，提示腰硬联合镇痛也可能与产时发热有关。对于镇痛持续时间与母体体温升高之间是否有显著联系观点不一，Gonen等以发热为因变量进行逻辑回归分析，只有硬膜外持续时间与产时发热的发生显著相关；而且分娩时间越长，发热发生越高，从分娩＜3h发热率5%上升到分娩＞6h的28%。

Fusi等人发现，接受分娩硬膜外镇痛的妇女在8h(37.3℃)和12h(37.8℃)之间的温差为0.5℃；但是在每个时间点，非硬膜外组和硬膜外组之间可以看到较大的差异(8h为0.7℃，12h为1.1℃)；据此认为ERMF发生发展的首要因素仍然是硬膜外分娩镇痛。

分娩过程中的其他因素，如产程延长、胎膜早破等，也会影响母体体温，必须排除这些混杂因素的影响，来确定分娩镇痛与发热是否独立相关。一项回顾性队列研究控制可能的混杂因素，包括产程、胎膜破裂时间、阴道检查次数和孕妇孕前体质量，仍显示硬膜外分娩镇痛与初产妇产时发热率显著增加有关，这项研究是证实硬膜外镇痛是产时发热独立危险因素的最佳证据。

2.ERMF的可能机制

感染似乎是ERMF最可能的原因，但是已经有多项研究表明病因并非感染性的，包括预防性抗生素治疗并不能降低产时发热率；与发热关系密切的组织学绒毛膜羊膜炎在短期内最多由非感染因素引起；另一方面，临床常用局麻药在研究中也显示出了对常见病原体有抗菌作用。

2.1自然分娩与全身炎症反应

一项对下列4个人群的观察性研究，包括接受硬膜外镇痛的自然分娩妇女、未接受硬膜外镇痛的自然分娩妇女、择期剖宫产前的未分娩孕妇以及接受(非产科)择期手术的非妊娠育龄妇女，结果显示硬膜外镇痛的自然分娩产妇组温度高于基线。

进一步的血液检查发现：发热产妇入院时的基线淋巴细胞水平较低，血清IL－6水平升高；启动分娩且宫口扩张＜6cm的产妇血液中中性粒细胞、IL－6、IL－10水平较分娩发动前明显增高。然而，硬膜外穿刺或置管的操作引起的细胞因子释放的水平远未达到ERMF全身炎症的幅度；而且，无发热产妇接受硬膜外镇痛之后，血清IL－6水平也随之增高。

由此推测，对于某些处于炎症高敏感状态的产妇，硬膜外镇痛可能进一步加重了促炎细胞因子释放，升高了基线细胞因子水平，产生更多的内源性致热原，引发体温进一步升高，甚至发热。

2.2前胎盘炎症与绒毛膜羊膜炎

分娩过程类似一种对无菌性炎症的免疫反应过程，即使没有接受硬膜外分娩镇痛，足月、自然发作的产妇也表现出了无菌性的“前胎盘炎症”。从分娩生理的角度看，这些炎症系统的激活为分娩启动做准备。对足月剖宫产的孕妇在自发分娩前后进行胎膜和蜕膜活检发现，分娩启动后，胎膜和蜕膜中白细胞和细胞因子(IL－1β、IL－6和IL－8)也会增加。

可见，足月自然分娩与胎膜、蜕膜以及滋养层中炎性细胞的浸润、促炎细胞因子和其他多种免疫调节分子的产生有关。存在胎盘炎性(如组织学绒毛膜羊膜炎)的产妇接受硬膜外镇痛后更可能发热；同时，发热是全身性系统炎症过程，反过来在某种程度上也会促使胎盘中炎性细胞的浸润。即使没有组织学绒毛膜羊膜炎的证据(如每高倍视野有5～10个中性粒细胞浸润)，自然发作分娩的产妇入院时血清IL－8、IL－6及白细胞计数的升高也使发生组织学绒毛膜炎风险增高，且出现炎症的产妇更易发热。总之，绒毛膜羊膜炎是产时发热的独立预测因素。

2.3局麻药可能通过免疫调节发挥触发效应

ERMF的发生与硬膜外是否使用阿片类药物无关，并且与全身使用阿片类药物相比，硬膜外在局麻药基础上联合使用阿片类药物不会抑制发热。这可能是因为硬膜外阿片类药物吸收后达不到同静脉注射后相对高的血浆药物浓度来抑制发热。推测是硬膜外使用的局麻药在ERMF的发生发展中发挥了特定作用。

Sultan认为局麻药是通过免疫调节以及细胞损伤起作用的。常用的局麻药有布比卡因和罗哌卡因，在持续硬膜外输注后可迅速达到的稳态血浆浓度发挥免疫调节作用，且布比卡因的稳态母体血药浓度接近4×10－6mol/L。Block等人使用超低浓度的布比卡因(＜10－8mol/L)，发现布比卡因可以影响炎症反应性星形胶质细胞的Ca2+信号和IL－1β的释放，这些因子可以在外周免疫细胞中发挥作用。

DelArroyo等通过体外实验，即向培养的细胞中添加接受硬膜外分娩镇痛(使用布比卡因)产妇的血清，模拟临床相关浓度的布比卡因对细胞的影响，发现布比卡因通过减少半胱天冬酶－1(caspase－1)的激活而减少循环白细胞中抗热原性细胞因子IL－1ra的释放。caspase－1是炎症蛋白酶，它的活化和释放可以促使细胞白介素和其他细胞因子的成熟，参与细胞炎症过程。caspase－1/IL－1ra通路可能是局麻药介导ERMF的机制之一。

最近的一项研究发现罗哌卡因可以激活多种促凋亡和炎症信号通路导致细胞损伤和死亡。将人脐静脉内皮细胞和人胎盘滋养层细胞暴露在不同浓度的罗哌卡因浓度(3.5×10－5mol/L～7×10－3mol/L)下，发现罗哌卡因剂量依赖性地诱导上述两种细胞凋亡和产生IL－6、IL－8和前列腺素E2；细胞损伤和死亡的分子机制可能是caspase－3、核因子－κB和p38丝裂原活化蛋白激酶途径的激活，细胞外信号调节激酶1/2和蛋白激酶B(Akt)的去磷酸化以及促炎线粒体DNA损伤相关分子模式释放增加。

Cela的细胞实验发现了布比卡因(3mmol/L)通过抑制呼吸链复合物I和Ⅲ而抑制线粒体氧化磷酸化，增加活性氧生成而参与炎症的激活，最终致使细胞损伤和死亡，但是其他研究并没有发现任何代谢或线粒体受损的证据表明临床相关浓度的布比卡因对细胞系或分娩妇女的单核细胞有害，前后研究的不同结果，可能是因为之前的研究使用的布比卡因的浓度远超临床相关的稳态母体血药浓度(接近4×10－6mol/L)。

3.对母婴结局的影响

3.1对产妇的影响

发生产时发热的产妇往往同时存在第一产程时间明显延长，而且剖宫产、器械助产、产中出血和羊水混浊的发生率也更高，但仍无法确定产时发热与上述不良事件的先后或因果关系。第一产程延长会增加阴道检查次数，又增加了生殖道以及宫腔内感染的风险。一项回顾性分析研究发现，阴道检查6次以上、产程长是硬膜外分娩镇痛产时发热的危险因素。

产程延长也显著增加了几种不良产科结局的风险，包括绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、产后发热以及产科肛门括约肌损伤。硬膜外分娩镇痛对于产后出血风险的影响尚无定论，一项Meta分析显示，硬膜外分娩镇痛延长第二产程，时间延长与产后出血有关，而Yin等的队列研究表明硬膜外分娩镇痛对产后出血量没有影响。硬膜外分娩镇痛与产后出血的相关性仍不明确。

发生产时发热后，基于绒毛膜羊膜炎的顾虑，有时会采取抗生素治疗，因此增加了母体静脉注射抗生素的风险，胎儿抗生素暴露的风险也随之增加。产时发热是否会增加母体菌血症的风险，这取决于硬膜外分娩镇痛相关发热是否是感染性的。目前的多数观点认为EMRF是无菌性炎症，导致母体菌血症的风险较小。

ERMF对分娩方式可能无显著影响，接受分娩镇痛的产妇因为分娩疼痛的缓解，更少提出剖宫产的需求；同时，剖宫产的发生率与硬膜外镇痛本身无关，而与母胎因素有关，如巨大儿或胎位不正，虽然剖宫产率不增加，但是增加了阴道助产率。需要注意的是，多数有关产时发热与不良结局的研究均样本量不大，体温监测的质量不高，且并未将其他风险因素如局麻药种类和浓度、产科因素、产妇个体因素等考虑在内，尤其是存在分娩前未识别的高危妊娠情况，这些危险因素都会增加产妇不良结局的风险。因此，产时发热与母体不良结局间是否有必然的因果关系仍需要规范的临床研究来证实。

3.2对新生儿的短期和长期影响

EMRF对新生儿短期和长期预后是否存在不良影响，如出生时的状况、神经系统发育的远期效应等仍不明确。有关短期预后确实存在相关不良事件的报道，如抗生素暴露、低Apgar评分、新生儿复苏的需求、新生儿出生损伤、出生时正压通气需求、出生后24h呼吸窘迫、NICU转入率等。一项对2399名儿童的回顾性分析显示，接受分娩镇痛的产妇新生儿出生后1min和5minApgar评分有轻微下降，新生儿重症监护室转入率也略高，早期母乳喂养的比率较低。

尽管新生儿Apgar评分有轻微下降，但是多数研究中并没有观察到其他严重的并发症。值得注意的是，除非产妇发热持续时间超过5h，或者存在新生儿败血症的其他体征或危险因素，否则没有必要对新生儿进行感染或炎症相关的检查。有关长期预后现有研究较少，硬膜外分娩镇痛使用的局麻药(如布比卡因)和阿片类药物(如芬太尼、舒芬太尼)可以在脐静脉血中检测到，胎儿有药物暴露的风险。胎儿/新生儿期的麻醉药物暴露可能导致未成熟动物的大脑结构异常和功能障碍，影响神经认知。

目前有关椎管内分娩镇痛对儿童神经发育影响的研究非常有限，在一个基于人群的出生队列研究显示，分娩时使用椎管内镇痛与19岁之前的学习障碍无关。鉴于使用椎管内镇痛的麻醉剂量远低于全身麻醉，可以推测这种镇痛方法对儿童神经认知的发育影响极其轻微。但是，一项包括119973名妇女分娩的147895名儿童的回顾性纵向研究显示硬膜外分娩镇痛与儿童自闭症的风险增加有一定相关性，但是这个研究不能证明分娩镇痛与儿童自闭症后续发展之间存在因果关系，而且产时发热并未增加儿童自闭症风险。

ERMF最可能的机制是无菌性、非感染性炎症，Segal等人在近足月妊娠的大鼠中利用重组IL－6建立了一个非感染炎症性发热模型，发热水平与人类硬膜外分娩镇痛期间观察到的水平相当，以模拟硬膜外相关发热的病理生理学，研究发现母鼠注射IL－6诱导的非感染性炎症发热会导致胎鼠出现神经炎症。

ERMF的无菌性炎症对新生儿神经系统结构和功能的影响是否与动物实验结论一致，仍需进一步深入研究。硬膜外分娩镇痛以及EMRF对母婴预后的影响是一个相当敏感的话题，现有研究仍缺乏足够证据证实分娩镇痛及ERMF与上述不良事件之间的因果关系，仍有诸多问题亟待进一步阐明。

4.防治措施

基于EMRF存在对母婴结局的上述不良影响，近年来在EMRF的防治措施方面进行了初步探索。其一，使用低浓度的局麻药(如0.075%罗哌卡因)，在镇痛足够的同时，能显著降低产时发热率、缩短第二产程和减轻炎症反应(降低IL－6和肿瘤坏死因子的浓度)。其次，硬膜外给予皮质类固醇类药物可降低发热风险。硬膜外镇痛联合0.2mg/ml地塞米松可降低IL－6水平，并减轻镇痛后母体体温升高的程度。

但是，也有研究显示大剂量皮质类固醇(100mg/4h)预防虽然可显著减少胎儿暴露于高炎症的风险，却会增加新生儿无症状菌血症的发生率，这与皮质类固醇的免疫抑制作用有关，因此分娩时使用大剂量皮质类固醇应考虑进行新生儿血培养筛查可能继发感染的情况。今后还需进一步明确最佳硬膜外皮质类固醇类的剂量，以尽可能减少对新生儿的影响。其三，硬膜外给予右美托咪定也可能有效。

一项包含600名足月初产妇的随机对照试验表明硬膜外镇痛联合硬膜外给予0.5ug/ml右美托咪定可降低产时发热的发生率，同时减轻分娩疼痛，且不增加不良事件。其他防治措施还包括：分娩过程中增加静脉输液可有效缓解EMRF，并提升镇痛效果，值得临床探索；针对子痫前期产妇，预先静脉输注50mg/kg硫酸镁也有助于缓解产时发热；此外，耳穴磁珠贴压可有效减少硬膜外分娩镇痛中局麻药的用量，抑制母体炎性反应，有助于降低ERMF的发生率。针对已经出现的产妇发热，首选物理降温措施，比如降低产房温度、75%酒精擦拭等，也可使用药物(如对乙酰氨基酚)降温。

5.展望

有关产时发热的研究有必要在统一体温监测方法和诊断阈值的基础上，通过控制产房环境、产科相关因素和产妇自身因素的影响等多种混杂因素的干扰，开展更多高质量的多中心临床研究。也可考虑将新生儿体温作为今后研究的观察指标之一，以探究ERMF与新生儿发热之间有无关联。其二，产妇自身的炎症高敏感状态、分娩启动后的“前胎盘炎症状态”与ERMF之间是如何互为因果、相互促进的，仍需更多深入研究。其三，局麻药在ERMF的发生发展中发挥了免疫调节作用，但是现有研究中局麻药浓度远高于临床相关浓度，今后研究应基于局麻药的母体稳态血药浓度和胎儿脐带血中的药物峰值浓度，以更好指导临床实践。

此外，产时发热与不良母婴结局的关系，是目前分娩镇痛临床实践的焦点问题，尤其是对新生儿短期与长期预后的影响(如对儿童神经系统发育的影响)，有待进一步阐明。今后的研究不仅要明确ERMF与母婴预后的相互关系，更要深入探索其病理生理机制，对于提升分娩镇痛的医疗质量、改善母婴临床结局意义深远。

来源：王贝贝,伍静.硬膜外分娩镇痛相关产时发热研究进展[J].中国妇幼保健,2023,38(11):2130-2134.