前言

单独的靶向PD-1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂在治疗恶性肿瘤方面已展现出显著的临床益处，卡度尼利单抗是中国本土自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，具有同时靶向PD-1与CTLA-4两个免疫检查点靶点的特性，可减少肿瘤细胞对相关免疫抑制通路的激活并增强T细胞介导的免疫应答。

2023年10月2日，由北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授和复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队联合完成的卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签的Ib/II期临床研究（COMPASSION-03/AK104-201）成果发表于《柳叶刀·肿瘤学》。研究显示，Ib期剂量递增阶段未发生剂量限制性毒性，卡度尼利整体安全性良好，II期临床中卡度尼利单药的抗肿瘤活性令人鼓舞，长期生存获益显著，为卡度尼利作为单药疗法或联合疗法的进一步探索提供证据支持。

在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，季加孚教授口头报告了卡度尼利单抗联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）用于一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的Ⅲ期临床研究结果，有望为临床晚期胃癌一线治疗带来迭代免疫疗法。

研究背景

PD-1抑制剂联合化疗在晚期G/GEJ腺癌的一线治疗中具有显著疗效，但PD-L1低表达患者的生存获益有限。我们比较了PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗联合化疗与单纯化疗作为G/GEJ腺癌一线治疗的疗效和安全性（NCT05008783）。在此，我们首次报告了中期分析结果。

研究方法

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究。符合条件的患者为未经治疗、不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌成人患者，不考虑PD-L1表达。患者以1:1比例随机分配至卡度尼利单抗（10mg/kg，Q3W）+化疗（Q3W）组和安慰剂+化疗组。按ECOG PS评分（0vs1）、PD-L1状态（通过Ventana SP263检测可视化综合阳性评分，vCPS<5% vs ≥5%）和是否出现肝转移进行分层。主要终点是意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）。截止日期为2023年8月18日。

研究结果

研究纳入了来自76个研究中心的610例患者，随机分配至卡度尼利单抗+化疗组（305例）或安慰剂+化疗组（305例），中位随访时间为18.69个月（范围0.0-22.7个月）。与安慰剂组相比，卡度尼利单抗组的中位OS显著延长（HR 0.62 [95%CI:0.50-0.78],mOS 15.0 vs 10.8 个月;P<0.001）。在所有预先设定的CPS截断值下始终能观察到OS获益，尤其是在PD-L1低表达的患者中，仍然显示出生存优势。

与安慰剂组相比，卡度尼利单抗组的PFS显著延长（HR 0.53[95%CI:0.44-0.65],mPFS 7.0 vs 5.3个月；p<0.001）。两组客观缓解率（ORR）分别为65.2%和48.9%，中位缓解持续时间（DOR）分别为8.8个月和4.4个月。卡度尼利单抗组中71.8%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件，安慰剂组中为60.5%；未观察到新的安全信号。

研究结论

无论PD-L1状态和安全性如何，卡度尼利单抗联合化疗都能显著改善OS和PFS，有望成为晚期G/GEJ腺癌新的标准一线治疗方案。