近日，补体B因子抑制剂在补体抑制剂初治和抗C5治疗后仍持续贫血的PNH患者中的疗效和安全性的研究结果发表在《新英格兰医学杂志》期刊上，这是两项3期、开放标签试验的24周核心治疗期完整研究数据的首次公布，进一步验证了补体B因子抑制剂可为不同类型的PNH患者带来多重获益，有望改变PNH的治疗格局。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是由位于X染色体上的PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病，其病理缺陷是糖基磷脂酰肌醇（GPI）合成异常，进而导致GPI锚连在血细胞膜上的一组锚连蛋白（CD55、CD59等）缺失，临床主要表现为血管内溶血、骨髓衰竭、高风险并发血栓等¹。C5补体抑制剂的问世使PNH的治疗进入补体通路抑制时代。然而，由于其存在原发耐药、血管外溶血、需静脉给药及停药后病情易反复等不足，PNH的治疗领域仍存在着未被满足的临床需求，针对补体通路活化的新药研发成为了热点¹。

研究表明，旁路途径抑制剂——补体B因子抑制剂可有效抑制血管内和血管外溶血，提升血红蛋白水平，并使其恢复至正常，改善患者的生活质量²。近日，补体B因子抑制剂治疗PNH的疗效和安全性的研究结果发表在《新英格兰医学杂志》期刊上³，这是两项3期、开放标签试验的24周核心治疗期完整研究数据的首次公布。值此之际，医脉通特邀北京协和医院韩冰教授接受采访，分享该研究的设计初衷，解析主要研究数据，并就补体B因子抑制剂在PNH治疗领域的应用前景进行探讨。

医脉通：近年来，PNH的诊疗水平得到较大提升。然而，多数PNH患者生活质量仍然较差，能否请您结合临床，谈谈我国PNH患者存在哪些未被满足的需求？

韩冰教授：PNH是一种罕见的、危及生命的获得性造血干细胞克隆性疾病，是由于造血干细胞发生X染色体上的PIG-A突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病。虽然PNH被归类为良性克隆性疾病，但其临床表现包括慢性血管内溶血、造血功能衰竭以及血栓形成等多种严重症状^4,5。此外，该病还可能引起一系列并发症，如肺动脉高压、肾功能不全甚至衰竭、平滑肌功能障碍等，这些并发症严重影响患者的日常生活、工作社交、经济状况以及生活品质⁶。因此，PNH患者从发病到确诊、从确诊到出现并发症都面临着沉重的心理负担、疾病负担和经济负担⁴。

目前，PNH的治疗领域仍存在着未被满足的临床需求。现有治疗手段不能完全改善患者的症状，使其深陷困境。在引入补体抑制剂前，我国PNH的传统治疗手段仍然是以“保护”细胞、减少补体攻击和破坏，减轻溶血为目的。糖皮质激素、输血、铁剂、抗凝等对症支持治疗是PNH患者常用的治疗方案⁶，然而，该治疗方案并不能完全改善疾病对患者生存质量的影响，10年生存率约为70%，相当比例的患者因伴随的并发症而面临潜在的生命危险，亟需探索新的药物及治疗策略。

医脉通：该研究首次公布了补体B因子抑制剂治疗PNH的两项3期试验24周核心治疗期间的完整研究数据，您作为研究的主要参与者，能否请您简要介绍一下该研究的主要内容与结果？

韩冰教授：此次在《新英格兰医学杂志》上发布的研究分为两个部分。研究对象分别为先前接受过C5补体抑制剂治疗，但疗效不佳或治疗不耐受，仍有贫血（血红蛋白＜10g/dL）的成人PNH患者；以及平均血红蛋白＜10g/dL、乳酸脱氢酶（LDH）水平超过正常范围上限的1.5倍且未接受过补体抑制剂治疗的成人PNH患者。两项研究都设立了共同的主要研究终点，即在无输血情况下，血红蛋白较基线升高≥2g/dL以及血红蛋白≥12g/dL以上的患者比例。

在对C5补体抑制剂治疗无效或不耐受的患者中，补体B因子治疗组在无输血情况下血红蛋白水平较基线持续升高≥2g/dL的患者比例、以及持续血红蛋白水平≥12g/dL的患者比例均显著高于继续抗C5治疗组（P＜0.001）。此外，补体B因子抑制剂单药治疗组24周平均血红蛋白水平也高于抗C5治疗组。

在补体抑制剂初治患者中，90%以上的患者在未输注红细胞的情况下血红蛋白水平较基线增加≥2g/dL，超3/5的患者血红蛋白水平在未输注红细胞的情况下≥12g/dL，24周平均血红蛋白水平大于12g/dL。由此可见，两项研究均达到了较高标准的主要研究终点。

在次要研究终点上，补体B因子抑制剂也显示出一定的优势。在两项研究中，90%以上的患者可脱离输血依赖。尤其是补体抑制剂初治的患者，几乎所有患者均脱离了输血依赖。同时，补体B因子抑制剂治疗后，患者的慢性疾病治疗的功能评估–疲劳（FACIT-F）评分较基线也有较大提升，接近美国健康人群的得分水平。在安全性方面，补体B因子抑制剂的耐受性较好，无患者死亡或因严重不良事件（AE）导致治疗终止。头痛是主要的AE，常在发作一周后消退。值得注意的是，在两项研究中还观察到补体B因子抑制剂改善LDH的速度以及提升血红蛋白水平的速度较快，可在一个月内实现血红蛋白的提升和LDH的下降。这表明补体B因子抑制剂可快速缓解患者的临床症状。

医脉通：该研究结果显示，补体B因子抑制剂治疗PNH疗效较优且安全性良好，作为该研究的主要参与者，能否请您分享一下这些研究成果的公布对于PNH患者的临床治疗具有怎样的意义和价值？

韩冰教授：在传统治疗模式下，PNH长久以来一直面临着缺乏有效药物和临床预后不佳的困境。C5补体抑制剂的问世，缓解了PNH患者的临床症状，改善了患者的生存质量，将PNH的治疗带入补体抑制时代，是PNH治疗领域的重要里程碑。然而，该类药物也存在一定局限性，尤其是C3介导的血管外溶血引起的持续性贫血仍然是临床管理难点。针对这一难题，补体B因子抑制剂的出现带来了突破性进展。作为创新机制的近端补体抑制剂，补体B因子抑制剂可有效抑制C3在PNH红细胞表面的沉积，同时控制血管外溶血和血管内溶血，开创了PNH治疗领域的另一个里程碑。相较于既往已有的药物，补体B因子抑制剂可快速改善患者的血红蛋白水平，并将其提高至正常。同时，口服剂型使得患者无需频繁往返医院进行输注，为患者提供了更为便利的治疗选择，有利于提高患者的依从性。此外，该药物的安全性较好，无严重AE发生。综上，补体B因子抑制剂为提高患者的治疗疗效、改善患者的生活质量，追求更高更好的生活品质，甚至回归正常生活提供了可能，助力PNH的治疗迈上新的台阶。

值得关注的是，2023年12月，补体B因子抑制剂用于成人PNH治疗的适应症已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，在获批文件中特意提到这是一款创新机制、安全有效的药物，这进一步印证了其在PNH治疗领域的重要地位。在中国和欧洲，今年也有望批准补体B因子抑制剂的上市，期盼该药的上市能为广大PNH患者带来更好、更安全、更方便的治疗手段。

此次，《新英格兰医学杂志》公布的研究数据令人振奋，作为该研究团队的核心成员，我全程参与了研究设计、研究随访、数据分析以及文章的总结。这一成就不仅彰显了中国学者在全球科研领域中不断增强的影响力，也展现了我们对推进国际合作与交流的热情。展望未来，我们期待能够推动更多创新药物的研发，并通过其临床应用填补国内医疗领域的不足。与此同时，随着一系列国产创新性补体抑制剂研究取得令人鼓舞的结果，希望未来能够与国际学者分享这些成果，并深化国际合作，拓展学术交流的广度与深度。

医脉通：补体B因子抑制剂的出现有望进一步满足患者的临床需求，能否请您谈谈补体B因子抑制剂填补了哪些空白？以及您对补体B因子抑制剂在PNH治疗中的应用有怎样的期待？

韩冰教授：C5补体抑制剂的上市让PNH患者有药可用，但在实际临床应用中，我们也逐渐认识到C5补体抑制剂本身的局限性，如给药方式不便，患者需频繁往返医院；突破性溶血、血管外溶血等问题尚未得到有效解决等。基于《新英格兰医学杂志》发表的数据，补体B因子抑制剂作用于补体系统C5末端通路的上游，同时控制血管内溶血和血管外溶血，弥补了C5补体抑制剂的不足，使大多数PNH患者的血红蛋白水平正常化，避免输血，改善了患者的生活质量。

未来，希望补体B因子抑制剂尽快在国内获批上市，填补国内PNH治疗领域的空白，让国内PNH患者能够获得与国际同步的先进治疗方案，尽早受益于这一创新药物。同时，也期盼PNH患者能因此而早日摆脱疾病的束缚，生活质量得以大幅改善，尽早正常回归社会。

韩冰 教授

北京协和医院血液内科主任医师，博士，教授，博士生导师  

中华医学会血液学分会红细胞疾病组副组长 

中华医学会老年医学会血液学分会第一届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长 

中国整合医学学会血细胞减少学组 副主任委员

中国整合医学学会罕见病学组副主任委员 

中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员 

中华医学会老年血液分会常委 

全国慢性病防治分会第一届常务理事 

北京罕见病学会委员 

世界中医药联盟理事 

《中华血液学杂志》通讯编委