愈见M3 | 许彭鹏教授、闫子勋教授：阿基仑赛治疗一例FL转化高级别B细胞淋巴瘤患者3个月时疗效评估为CR，有望实现治愈目标

来源：医脉通 2024.05.07

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滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤中一种常见的惰性B细胞淋巴瘤，中位生存时间超过10年，但生存时间具有异质性。每年约有2%-3%的FL患者发生转化，其中超过90%转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）¹，亦有报道转化为高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）的案例²。FL转化后疾病进展加速，对传统化疗敏感性下降，生存期缩短¹，中位总生存期（OS）仅1-2年³，而HGBL伴MYC、BCL-2或BCL-6重排（双打击淋巴瘤）患者的预后极差⁴，亟需更有效的治疗方法。近年来，CD19 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法大大改善了新发/转化的HGBL的治疗格局。本期特邀上海交通大学附属瑞金医院闫子勋教授分享一例阿基仑赛治疗FL转化高级别B细胞淋巴瘤患者的诊治过程，上海交通大学附属瑞金医院许彭鹏教授做出精彩点评。

一般情况

患者，女，38岁

因“右髂血管淋巴结肿大2月”于2023年10月入院。

现病史：患者于2022年1月诊断为FL，行4个周期CHOP方案（环磷酰胺+泼尼松+长春新碱+多柔比星）后中期PET-CT评估为完全缓解（CR），继续行CHOP方案2个周期和单药奥妥珠单抗维持治疗10次。于2023年8月29日复查PET-CT提示疾病进展，患者为进一步诊疗，于血液科住院治疗。

既往史：慢性乙肝病史多年，规律服用恩替卡韦及替诺福韦酯。

影像学检查

PET-CT（2023年8月29日）：

1、右侧骼血管区、右颈II区、右后颈皮下、右锁骨上旁多发肿大淋巴结，FDG代谢增高，较前增大、增多、代谢增高，淋巴瘤复发考虑，Deauville评分：5分。

2、右侧腮腺区、双颈I区、双侧腋窝、双侧胸壁肌间、左侧骼血管旁多发细小淋巴结，FDG代谢稍增高，部分较前略缩小，代谢减低，Deauville评分：1-2分。

病理检查

术后病理（盆腔病损切除术）形态学：镜下大淋巴细胞样细胞增生。免疫表型：CD20（+）、CD3（-）、CD21（-）、Ki-67（+，约40%）、CD19（+）、PAX5（+）、CD5（-）、CD23（-）、CD10（-）、Bcl-6（+）、Mum-1（+）、Bcl-2（+约80%）、c-Myc（+，约10%）、CyclinD1（-）、CD30（-）、CD38（-）、EBER（-）、P53（+，约50%）、CD79a（+）、CD43（+）、SOX11（-）。细胞遗传学：P53缺失阴性，MYC断裂阳性，BCL2断裂阴性，BCL6断裂阳性。分子生物学：MYC、BCL7A、ITPKB、FAS、CD83、EGR1、BTG1、SRSF2KLF2、BTG1、H1-4、PTPN6、CD70、KLF2、TNFRSF11A、PIM1。

疾病诊断

FL转化高级别B细胞淋巴瘤

治疗历程

积极完善多学科会诊（MDT，包括血液科、重症医学科、放疗科等科室）并综合评估病情后，决定给予患者CAR-T（阿基仑赛）治疗。

2023年10月19日：行单个核细胞采集，之后给予右侧髂血管区放疗+泽布替尼桥接治疗。

2023年11月17日：给予FC（氟达拉滨+环磷酰胺）方案清淋。

2023年11月22日：CAR-T回输。

安全性监测：CAR-T回输后第4天出现2级细胞因子释放综合征（CRS）伴粒缺，经对症退热、2次托珠单抗抑制炎症风暴、抗感染等治疗后，于回输后第12天平稳度过度过CRS及粒缺期（体温和IL-6变化情况如图1和2），未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。回输后第18天出现尿路感染，给予抗感染治疗后尿路感染好转，骨髓功能恢复后，于回输后第28天顺利出院。

图1 体温变化趋势

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图2 IL-6变化趋势

疗效评估及目前情况：回输后28天和3个月PET-CT疗效评估均为CR（CAR-T治疗前后PET-CT变化情况如图3-5），后续口服泽布替尼维持治疗。患者目前一般情况良好，骨髓抑制状态给予对症升白治疗。

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图3 CAR-T治疗前：右侧髂血管旁多发肿大淋巴结，大者短径2.2cm，SUVmax7.5

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图4 回输后28天：CAR-T治疗后，全身显像未见高代谢灶，疗效评估：CR

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图5 回输后3个月：CAR-T治疗后，全身显像未见高代谢灶，疗效评估：CR

专家点评

FL是最常见的惰性淋巴瘤类型，中国滤泡性淋巴瘤工作组总结中国大样本多中心结果显示5年无进展生存（PFS）率和OS率分别为61％和89％。8％～70％的FL患者在诊断后15年内会转化为侵袭性淋巴瘤，其中以DLBCL最为常见，HGBL亦有报道。转化FL（tFL）患者预后显著下降，根据中国多中心回顾性研究，tFL患者的生存率显著下降，5年OS率约为70％⁵。

本例患者为FL转化高级别B细胞淋巴瘤，且存在预后不良因素，如早期转化（诊断后24个月内）和双打击（BCL-6和MYC重排），整体预后较差。研究显示，早期转化tFL的5年OS率仅为42%⁶。10％～25％的tFL患者可转化为双打击淋巴瘤5，而双打击淋巴瘤与侵袭性临床病程相关，中位OS常不足2年⁷。对于这些患者，常规免疫化疗（CD20单抗联合CHOP方案）的疗效并不理想。且对于接受免疫化疗后的tFL患者和HGBL患者，指南推荐参照R/R DLBCL的治疗方案，可选择CAR-T治疗⁸。

近年来，越来越多的循证医学证据提示，CAR-T治疗tFL可以取得较好的疗效。一项大样本真实世界研究（n=760，其中tFL患者为157例，新发DLBCL患者为529例）显示，CAR-T治疗tFL患者的ORR达84%，CR高达70%，且tFL患者的长期结局要优于新发DLBCL⁹（12个月PFS率54% vs. 42%，见图6）。

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图6 不同淋巴瘤亚组的PFS；De novo：新发；PMBCL原发纵隔大B细胞淋巴瘤；t-NFL：转化非滤泡性淋巴瘤

ZUMA-1研究显示，阿基仑赛治疗R/R LBCL患者的总缓解率（ORR）达83%，CR率达58%¹⁰。其中，tFL亚组的ORR 为83％，CR率高达71%¹¹。HGBL亚组的ORR达100%，CR高达67%¹²。值得强调的是，ZUMA-1研究中，第3个月达缓解的患者中，超过70%在第24个月仍然持续缓解¹²（图7），表明3个月时获得缓解可能带来长期生存。

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图7 阿基仑赛治疗后3个月的缓解状态对无进展生存期的影响

完善MDT并综合评估患者病情后，决定给予患者CAR-T治疗。患者使用CAR-T（阿基仑赛）治疗后疗效显著，回输CAR-T细胞28天和3个月后疗效评估均为CR，治疗过程中出现的1-2级CRS经对症等处理后逐渐缓解，未发生ICANS，再次印证了阿基仑赛应用于tFL患者可以获得较好的疗效和安全性。患者CAR-T治疗后3个月疗效评估为CR，预示着患者可能会处于长期CR状态，并有潜在治愈希望。让我们共同期待患者的后续随访记录，也希望阿基仑赛能为更多淋巴瘤患者带来长期生存。

许彭鹏教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师，医学博士，博士生导师

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组秘书

上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委

上海市医学会血液学分会青年委员会副主委中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员上海市血液内科临床质量控制中心秘书兼评审专家

上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任

第一或通讯作者在《Cancer Cell》、《Lancet Haematology》、《Signal Transduction and Targeted Therapy》等发表论文

闫子勋教授

瑞金医院血液科主治医师医学博士

上海市科学技术委员会启明星（A类）人才

上海市卫生计生系统优秀青年医学人才

广慈卓越青年计划（A类）人才

主持国家自然科学基金（青年项目），上海市科学技术委员会启明星（A类）人才计划，上海市卫生计生系统优秀青年医学人才计划以及博士点创新基金共4项

主要研究方向恶性淋巴瘤的发病机制、靶向治疗以及免疫治疗在复发难治淋巴瘤中应用。以第一作者/共同第一作者在Nature Genetics、 Molecular Cancer 、Leukemia、Clinical Cancer Research等国际顶尖期刊和血液学权威期刊上发表SCI论文

参考文献

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                            2.Fischer T, Zing N, Chiattone CS, et al. Transformed follicular lymphoma［J］. Ann Hematol, 2018, 97（1）:17-29. DOI: 10.1007/s00277-017-3151-2.

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