复发性多软骨炎（RP）是一种罕见的炎症性疾病，其特征是软骨出现反复炎症，主要发生在耳、鼻和呼吸道，并伴有广泛的全身特征。及时识别和准确诊断RP对于适当的治疗和最佳临床结局至关重要。在过去几年，人们对于RP的理解发生了明显变化，同时确定了三种具有不同的临床表现和预后结果的患者群体。此外，随着泛基因组测序的进展、新体细胞和单基因自身炎症性疾病的发现，出现了新的鉴别诊断，特别是空泡、E1酶、X连锁、自身炎症、体细胞(VEXAS)综合征、自身炎症性疾病和免疫检查点抑制剂相关不良事件等，相关内容近期发表于《 nature reviews rheumatology》期刊中。在此小编对RP的分类标准和鉴别诊断进行整理，希望为您的诊疗工作带来帮助。

RP的分类诊断标准

典型的RP临床表现可以确诊，不典型时可结合软骨组织活检确诊。常用的诊断标准（表1-2）：（1）1975年McAdam提出的RP诊断标准。（2）1979年Damiani和Levine提出的RP改良标准。（3）1986年Michet提出的RP诊断标准。（4）2012年RP国际协作组提出的RP疾病活动指数（RPDAI），可用于全面评估RP病情的严重度。

表1 复发性关节炎常用分类诊断标准

表2 RP疾病活动指数评分

诊断流程

病史和查体

诊断过程的第一步包括全面的病史，询问软骨结构或任何其他系统性特征的炎症复发情况。在大多数情况下，患者在急性软骨病期时未被发现，因此要求患者在随后的疾病发作时做好拍照记录。通过详细查体寻找软骨畸形。需注意的是，40%的患者在就诊时无软骨炎的表现，导致明显的诊断延迟。

实验室和自身免疫检查

目前没有针对RP的具体检测方式，但部分实验室检查有助于辅助诊断、排除其他潜在疾病。

全血细胞计数：了解是否存在骨髓增生异常综合征或其他血液系统疾病。

红细胞沉降率和CRP：可在正常范围内，即使在RP发作期间。

自身抗体检测：尚无公认的特异性自身抗体，部分RP患者可出现抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、ANCA阳性，此时需鉴别患者是否合并其他风湿性疾病。抗Ⅱ型胶原抗体、抗matrilin-1抗体因其敏感度和特异度不高，未应用于RP的诊断。血清COMP水平已被确定为监测疾病活动的潜在有用措施，但这些检测方法并没有广泛使用，也缺乏标准化。

心电图、成像和功能测试

①　心电图可发现RP患者心脏传导阻滞。

②　超声心动图可发现心脏瓣膜病变、心肌炎、心包炎等。关节超声可发现非侵蚀性关节炎。

③　对于有大血管受累的RP患者，需行血管成像检查。

④　胸部CT可发现气道狭窄、增厚、肺部感染等。

⑤　MRI有助于评估气管和喉部、脑、脊柱、骶髂关节等受累情况。

⑥　纤维支气管镜可直观地观察到气道的水肿、狭窄病变，但作为有创操作，可能加重气道病变、出血感染等，不建议常规使用。

⑦　正电子发射断层扫描（PET）-CT、单光子发射计算机体层摄影（SPECT）可以早期发现无症状的软骨炎。

⑧　肺功能可发现气道狭窄导致的阻塞性通气障碍。

⑨　有相应症状的RP患者亦应完善听力、视力、嗅觉及前庭功能检查等。

软骨活检

软骨活检不是诊断RP所必需的检查方式，但当怀疑有其他疾病时，该检查可用于鉴别诊断。急性发作期受累软骨的组织学检查可见软骨炎性浸润，CD4+淋巴细胞、巨噬细胞、多形核白细胞及毛细血管浸润，从软骨表面贯穿至深层。已破坏的软骨组织被纤维组织取代，甚至钙化或骨化。此外，RP的软骨炎的组织学特征可以根据疾病的分期和严重程度而发生变化。但是，仅凭组织学诊断是不够的，对疾病的综合性评估以及鉴别诊断必不可少。因此，软骨活检在常规评估中的价值有限。

基因检测

VEXAS：筛查UBA1有助于协助诊断VEXAS。

单基因自身炎症性疾病：儿童患者的RP中需要筛查单基因自身炎症性疾病，如NLRP3、RAG1、TREX1、TMEM173、TREX1。

RP的“特殊情况”

1.VEXAS-RP（VEXAS-relapsing polychondritis）

VEXAS综合征临床表现为中老年男性起病的自身炎症性疾病，反复发热、血细胞减少（以大细胞性贫血为主，可合并血小板减低）、髓系和红系前体细胞特征性的空泡、骨髓增生异常、中性粒细胞性皮病、肺部炎症、软骨炎和血管炎，对治疗反应欠佳。大部分患者符合某种自身炎症性疾病（如RP、Sweet综合征、结节性多动脉炎、巨细胞动脉炎等）和（或）血液系统疾病（如骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤等）的标准。

图1显示了特发性RP与VEXAS综合征-RP的主要临床和生物学差异。与特发性RP相比，VEXAS综合征-RP的发病年龄更晚，炎症表型更强。皮肤、眼部、肺部或心脏受累提示VEXAS-RP，而非特发性RP。

图1 特发性RP和VEXAS-RP主要区别

2. 儿童期发病的RP（Paediatric-onset relapsing polychondritis）

目前对于该疾病的认识尚不充分，但其主要临床特征与成人相似。在法国回顾性研究中，其平均发病年龄约为9岁，男女发病相似。其他常见的相关症状是眼部受累和关节疼痛。超过50%的儿童有自身免疫家族史，但其合并自身免疫疾病的情况少见。儿童期发病的RP应考虑到其他特殊诊断，特别要考虑单基因自身炎症性疾病。根据家族病史和临床情况，必要时可能需要进行基因检测。新生儿发病的多系统炎症性疾病是RP相关自身炎症性疾病中最严重的表型，由常染色体NLRP3突变引起的。这种突变可致早发性荨麻疹样皮疹、发热和严重的关节和神经受累。

3. 免疫检查点抑制剂诱发的RP（Immune check point inhibitor-induced relapsing polychondritis）

靶向特异性免疫检查点蛋白（CTLA4和PD1-PDL1）的药物可增强免疫细胞抗肿瘤活性。在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的癌症患者中，约有10%观察到免疫相关不良事件。根据欧洲风湿病协会联盟的观点，在患者出现疑似由免疫治疗引起的风湿病肌肉骨骼或全身体征或症状时，肿瘤科医生应该及时联系风湿免疫科医生会诊评估，这类患者需要做出有针对性的管理，目标是达到每天泼尼松≤10mg或其他等效剂量激素，以免降低ICIs的疗效。迄今为止，已经报道了6例由PD1抑制剂引起的RP(5例使用纳武利尤单抗,1例使用帕博利珠单抗)，这些症状似乎在停止ICI治疗后会消退，再次治疗后会复发。在RP的这种特殊表型中，气管支气管受累似乎比特发性RP更常见。

鉴别诊断

耳、鼻、呼吸道软骨炎的主要鉴别诊断

注：NOCARH：新生儿起病性细胞减少伴造血功能障碍、自身炎症、皮疹和噬血细胞淋巴组织细胞增多症；RAG1，重组激活基因1；VEXAS综合征，空泡、E1酶、X连锁、自身炎症、体细胞综合征；a软骨炎被认为是VEXAS综合征的一部分，b最常见