作者：滕绘，郐国虎，金胜昔，武汉科技大学附属天佑医院神经外科

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury,TBI）的致残率和致死率在各种创伤中排名第一，是威胁患者生命的主要疾病之一。其中，TBI后凝血功能障碍患者常常预后不良，其住院病死率高达50%。因此，对于TBI引起的凝血功能障碍应尽早进行治疗，以改善临床预后。氨甲环酸（tranexamic acid,TXA），又名凝血质、抗血纤维环酸，在结构上与赖氨酸极其类似，一般认为是赖氨酸衍生物，属抗纤维蛋白溶解剂。

TXA在肝中的代谢率低，肾清除率为95%，其血浆半衰期为120 min。据研究，TXA能有效改善TBI导致的凝血功能障碍，从而改善TBI的临床预后。本文就TXA改善TBI患者凝血功能障碍的机制进行综述，为缺乏高端检验、监测手段的基层医院的临床诊断和治疗提供参考。

1. TBI导致凝血功能障碍的机制及危害

TBI根据损伤病理机制可分为原发性和继发性。原发性颅脑损伤是指在外力作用于大脑后即刻出现的损伤，而继发性颅脑损伤则是在原发性损伤的基础上逐渐发展的病理生理改变。TBI后凝血功能障碍对继发性颅脑损伤有极为重要的影响。据研究显示，TBI后凝血功能障碍的发生导致TBI患者ICU住院时间延长，死亡风险增加了近10倍，而其临床预后不良风险更是不伴凝血功能障碍患者的30倍。因此，早期诊断和防治TBI后凝血功能障碍对TBI的治疗尤为重要。

1.1 TBI导致凝血功能障碍的诊断

TBI后凝血功能障碍为创伤后凝血能力异常，其中最常见的诊断标准为常规凝血功能检查各个指标结果异常，包括凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、凝血酶时间（thrombin time,TT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）、国际标准化比值（international normalized ratio,INR）、血小板计数（platelet count,PLT）、纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）和D-二聚体等。

1.2 TBI导致凝血功能障碍的机制

TBI后凝血功能障碍，其机制有别于颅外创伤继发的凝血功能障碍（如四肢骨折、实质脏器损伤等），其关键原因是：单纯性TBI患者一般会形成颅脑血肿，少见大量出血，且后续治疗中液体复苏经常受到限制，以防止颅内高压，并且TBI患者在急性期极少出现低温状态，更多表现为高热（体温调节中枢受损）。

TBI导致凝血功能障碍的病理生理机制包括：纤维蛋白溶解增加（纤溶亢进）、组织因子活化及血脑屏障破坏、血管内皮细胞损伤、血小板功能异常等。目前的研究普遍认为TBI导致凝血功能障碍的主要机制是纤维蛋白溶解增加，从而使正常凝血与纤溶系统之间的动态平衡被破坏。不受控制的纤溶系统亢进与高病死率有关。纤溶酶原通过与纤维蛋白的赖氨酸位点结合，启动纤溶过程。

纤溶酶将纤维蛋白分解成蛋白质片段，使纤维蛋白暴露出更多的赖氨酸残基位点，更易与纤溶酶原结合，从而正反馈加速纤溶过程。Hijazi等研究发现，TBI小鼠通过脑组织释放的组织型纤溶酶原激活物（tissue type plasminogen activa‐tor,tPA）及尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase type plasminogen activator,uPA）引起纤溶亢进导致持续性颅内出血，并认为颅内血肿增大以及TBI后凝血功能障碍的发生机制主要是TBI引起的纤溶亢进。

1.3 TBI导致凝血功能障碍的危害

TBI诱发的凝血功能障碍是TBI患者的常见并发症，但在临床救治中，对TBI后凝血功能障碍的重视程度不够。随着TBI治疗的不断进步，控制或逆转凝血功能障碍越来越被认为是改善TBI临床结局的重要措施。叶琳通过研究各类型TBI患者凝血功能指标得出，轻型组颅脑损伤患者APTT、PT、TT、D-二聚体水平均显著低于中、重型组，中型组患者上述指标水平均显著低于重型组。且多项研究显示，患者的凝血功能障碍越重，病情越重，临床预后也会更差。

其中，D-二聚体与患者临床预后的相关性最大。D-二聚体作为纤溶亢进的特异性标志物，常常在颅脑损伤后显著升高，且与进展性出血性损伤相关，并可使TBI的预后不良风险增加。一项研究显示，入院时血浆D-二聚体≥3.04μg/mL的患者更容易出现进展性出血性损伤及预后不良，表明D-二聚体可作为预测进展性出血性损伤的重要参考指标。纤维蛋白过度溶解导致TBI患者的不良预后风险增高，可能是凝血因子的降解导致出血增加，还可能是由于FIB降解产物和D-二聚体的增加而导致血栓形成紊乱。

TBI后发生的凝血功能障碍与进展性出血性损伤和颅内出血密切相关，约50%的TBI后凝血功能障碍患者在48 h内出现进展性出血性损伤。Juratli等通过研究颅脑损伤与凝血功能障碍的相关性得出，与无进展性出血性损伤的患者相比，进展性出血性损伤患者出院时不良结局发生率高近12倍，1年后高4倍。研究显示，凝血功能障碍是进展性出血性损伤的重要危险因素，合并进展性出血性损伤的TBI患者与未合并进展性出血性损伤的TBI患者相比，更容易出现病情恶化和不良预后，使临床不良结局的风险增加。

2. TXA改善TBI后凝血功能障碍的机制

2.1 TXA的作用机制

TBI导致凝血功能障碍的主要机制是纤维蛋白溶解增加。TXA作为抗纤溶药物，可通过血脑屏障进入脑脊液，与纤溶酶原赖氨酸结合位点竞争性结合，导致纤维蛋白溶酶原构象发生改变，抑制其激活，或与纤维蛋白溶酶的重链结合，导致其构象变化，使其失去活性，达到抗纤维蛋白溶解的效果，从而阻止纤维蛋白凝块的溶解，改善凝血功能障碍，阻止颅内出血进展。

2.2 TXA对TBI后凝血功能障碍的改善

TXA发挥抗纤溶作用，达到稳定血栓和降低纤溶活性的效果，从而降低纤维蛋白降解产物（D-二聚体）的产生。一项国外研究显示，在TXA组中代表功能性纤维蛋白原聚合的FIBTEM最大凝块硬度从受伤现场到急诊科无变化，而对照组在没有应用TXA的情况下，FIBTEM最大凝块硬度降低了-3.7[1.8]mm，导致2组之间的平均值存在3.5 mm的显著差异，表明使用TXA能有效稳定血栓，降低血凝块溶解；同时与对照组相比，TXA组D-二聚体的产生显著减少。

陈晨等将TXA应用于TBI的治疗，结果显示，TXA治疗组原发颅内血肿体积减少的患者比例较对照组显著增加（73.1%vs.34.6%,P=0.005）、发生迟发性颅内血肿比例降低（11.5%vs.34.6%,P=0.048）、血肿体积明显减小（RR=0.45,95%CI:0.34～0.49,P=0.035），表明TXA通过改善TBI患者的凝血功能，有效减少血肿体积，预防再次出血。2019年发表的CRASH-3随机试验中一项亚组分析发现，如果在3 h内对轻、中型单纯TBI患者使用TXA，可降低28 d头部损伤相关病死率，且未出现相关不良反应或并发症，表明抗纤溶药物TXA对于轻、中型单纯性TBI患者具有较好疗效，但其对重型颅脑损伤患者的病死率无明显影响。

一项研究显示，在院前接受TXA治疗的重型TBI患者与未接受TXA治疗的患者相比，30 d死亡风险明显增加（OR=1.34,95%CI:1.16～1.55,P<0.001），校正混杂因素后，院前接受TXA治疗的重型TBI患者的死亡风险仍明显增高（OR=4.49,95%CI:1.57～12.87,P=0.005），因此，重型TBI患者院前使用TXA会增加死亡风险。然而，CRASH-2随机试验表明，对于明显全身大量失血的患者推荐应用TXA，所以重型颅脑损伤患者在没有颅外出血的充足证据时应谨慎使用TXA。

使用TXA导致重型TBI患者死亡风险增加的原因，考虑为TXA可能导致凝血系统向高凝状态转变，可能涉及微血栓，并损害大脑微循环和氧合，同时重型TBI患者由于本身的原发性创伤十分严重，与其他致命因素比较，应用TXA带来的副作用抵消了其他研究中描述的对改善凝血功能障碍作用的优势。

2.3 TXA改善TBI后凝血功能障碍的时机

TBI后凝血功能障碍的特征为TBI后3～6 h凝血级联反应功能障碍和纤溶亢进，即TBI后D-二聚体增加，伤后3～6 h出现峰值，最终由于纤溶降低和血小板过度活跃，而转变为高凝状态。这也为TXA干预提供了机会窗口。熊海兵等研究了TXA的治疗时间窗，将患者分为早期治疗组（3 h内使用TXA）和晚期治疗组（3 h后使用TXA），治疗后24 h复查凝血功能（PLT、FIB、PT、D-二聚体），结果显示早期治疗组患者凝血功能较晚期治疗组明显改善，进展性颅内出血的发病率低。

Gayet-Ageron等研究表明，损伤后尽快给予TXA的益处更为明显，损伤后每延迟15 min使用TXA，其疗效将下降10%,3 h后使用几乎没有益处。CRASH-2和CRASH-3实验均提示，TBI患者在3 h内应用TXA，可有效降低28 d病死率。

因此，TXA改善TBI后凝血功能障碍的时机为创伤后3 h内，越早使用TXA，患者获益越大。

2.4 TXA的注意事项

以下情况不推荐使用TXA：肾功能衰竭；癫痫；弥散性血管内凝血引起的纤维蛋白溶解而无明显出血。若必要使用，仅可在纤维蛋白溶解系统亢进占主导地位且存在严重出血的患者中使用。

到目前为止，尚无研究表明TXA的使用存在严重的副作用，也没有证据表明TXA会增加血栓栓塞事件的风险。同时，因TXA主要经肾代谢，肾功能不全有蓄积TXA的风险，因此严重肾功能不全患者禁用TXA，对于轻、中度肾功能不全的患者，应根据血清肌酐水平减少TXA剂量。

3.总结和展望

综上，TBI后极易引起凝血功能障碍，并与TBI患者受伤程度呈正相关，损伤越严重的TBI患者出现凝血功能障碍的可能性越高。TBI后凝血功能障碍能加重继发性脑损伤，从而影响TBI患者的临床预后，因此，通过监测TBI后凝血功能，可以评估患者的病情及治疗效果，同时通过积极干预，还可以有效改善预后。TBI的原发性脑损伤发生于瞬间，通常无法对其实施有效干预，但继发性损伤可以避免，所以临床上为了降低TBI的致残率和致死率，针对继发性颅脑损伤病理过程和干预措施的研究尤为重要。

对于轻、中型TBI患者，早期（伤后3 h内）使用TXA可以通过抑制纤溶酶的作用，达到抗纤溶、止血效果，能有效阻止颅内血肿的溶解，从而防止颅内出血的进展。在经济层面上，TXA具有低廉价格、易于给药、安全性较高且应用广泛的优势，能以较低的经济成本获得可观的治疗效果，降低患者以及社会负担，具有十分积极的意义。同时缺乏高端检验、监测手段的基层医院也可以通过检测凝血功能指标变化判断病情的损伤程度，评估治疗效果以及制定治疗方案。

虽然TXA具有诸多优势，但是临床上应用TXA改善TBI患者凝血功能仍有一些未解决的问题：

(1)颅外创伤继发的凝血功能障碍（如四肢骨折、实质脏器损伤等）即创伤性凝血病的发生机制现已研究得比较透彻；而TBI后凝血功能障碍的机制，虽然在近些年有了不小的进步，其中纤溶亢进机制已经取得基本共识，但因颅脑损伤具体的病理生理过程尚不明确，导致诊断与治疗过程缺乏足够的理论指导，如TXA对重型颅脑损伤患者的预后无明显改善，可能为TXA仅对纤溶亢进的患者有效，重型TBI患者可能存在不同的纤溶状态，或者为重型颅脑损伤患者本身及其严重的损伤使得TXA的治疗效果不充分，这都需要我们进一步去探索。

(2)常规凝血功能指标虽然容易检测，具有普遍适用性，有利于基层医院监测病情，但是INR、APTT、PT、PLT、FIB及D-二聚体单独使用不能完整反映复杂的凝血与纤溶机制。血栓弹力图是一种可以反映血液凝固动态变化（包括纤维蛋白的形成速度，溶解状态和凝状的坚固性，弹力度）的指标，与传统常规凝血功能检查相比，其可提供更快速的结果并更好地模拟体内凝血，使得其在抗凝、抗纤溶中的监测作用强于常规凝血功能检查。然而将一个或多个黏弹性参数与临床有意义的创伤结局联系起来的文献较少，这阻碍了血栓弹力图在定义TBI后凝血功能障碍中的应用。

来源：滕绘,郐国虎,金胜昔.氨甲环酸改善创伤性颅脑损伤患者凝血功能机制的研究进展[J].局解手术学杂志,2024,33(04):365-369.