编者按

在当代医疗服务中，以患者为中心的治疗理念日渐受到重视，作为相对惰性的肿瘤，前列腺癌的治疗不仅是一场医学上的战役，更是一项需要综合考虑患者偏好和生活质量的挑战。在众多治疗手段和药物中，如何理解和满足患者的偏好和选择？如何平衡疗效、副作用与生活质量？本期益腺学院特邀中南大学湘雅医院陈敏丰教授，解读最新发表的研究，与我们共同倾听患者的声音，探讨药物选择策略的优化，以期实现患者更好的生存和生活质量结局。

专家简介

陈敏丰 教授

中南大学湘雅医院

主任医师，医学博士，博士研究生导师

中南大学湘雅医院泌尿外科副主任(主持工作)，泌尿生殖系肿瘤亚专科主任

2014年赴美国哈佛大学麻省总医院从事博士后研究

中华医学会泌尿外科学分会感染与炎症学组委员

中国医师协会泌尿外科学分会全国青年委员

中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会全国青年委员

中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会全国青年委员

湖南省健康管理学会泌尿外科专业委员会 主任委员

海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会全国青年委员、湖南省青联联合会委员、湖南省泌尿外科学青年委员会秘书、湖南省泌尿外科病（含腔镜）医疗质量控制中心秘书、湖南省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会秘书、中南大学男科研究所副所长

先后荣获长沙市“青年岗位能手”、中南大学“青年岗位能手”、中南大学湘雅医院“十佳医生”、 “十佳青年”、“十佳教师”、“优秀工会会员”、“优秀通讯员”

擅长：泌尿生殖系肿瘤、结石、男科、畸形诊治和微创手术

获得2009年湖南医学科技奖二等奖和2010年湖南省科技进步奖三等2015年湖南省科技进步奖三等奖先后主持国家自然科学基金3项、省部级课题5项，目前以第一或通讯作者在EU、BJU、Amino Acids、PLoS One等期刊发表SCI论文三十余篇

更便利、更依从——倾听患者的药物选择偏好

在过去数十年中，雄激素剥夺治疗（ADT）一直是转移性前列腺癌治疗的基石。ADT的方式主要包括双侧睾丸切除术、促性腺激素释放素（GnRH）激动剂和GnRH拮抗剂。其中，注射式GnRH激动剂已有1、3、6月等多种剂型，是ADT的主要方式。而近年来每日口服的GnRH拮抗剂也已在国外获批，颇受关注。众所周知，给药途径、给药方案和药物不良反应等因素都可能影响患者的治疗选择，从而影响治疗依从性和最终的临床结局。近日，International Urology and Nephrology杂志发表了一项关于前列腺癌患者ADT治疗模式、方案选择偏好及其影响因素的横断面调查研究^[1]。

这是一项在香港中文大学威尔斯亲王医院进行的基于问卷调查的横断面研究，调查对象为接受GnRH激动剂或拮抗剂注射剂治疗的前列腺癌患者，问卷分为两部分，第一部分涉及患者目前ADT的使用情况，第二部分则基于3种假设的药物剂型询问了患者的使用偏好。共100例患者完成了问卷，平均年龄为72.0岁，ADT的中位使用时长为24.1±29.9个月，其中66%的患者为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），18%为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其余为局限性前列腺癌（新诊断或复发）。在问卷的第一部分，大部分患者在开始ADT时接受了较频繁的药物注射（3月剂型54%；1月剂型38%），而完成问卷时大部分患者更换了剂型，89%正在接受6月剂型治疗。在问及更换剂型的主要原因时，“医护人员的意见”（80.9%）和“较低的给药频率”（57.3%）为最主要的原因（详见图1）^[1]。

图1. 患者由初始治疗方案转换为6月剂型的原因

问卷的第二部分提供了3种假设的ADT药物供患者选择，当假设3种药物的有效性和安全性相同时，61%的患者首选“6月注射剂型”，38%首选“每日口服药物”，仅1%首选“1月注射剂型”。而当假设“每日口服药物”和“1月注射剂型”发生心血管不良事件的风险较“6月注射剂型”低50%时，患者的选择并未发生较大改变，仍有56%的患者首选“6月注射剂型”（详见图2）。进一步分析影响患者选择的因素，日常需要口服多种（>5）药物的患者更倾向于选择注射药物（P=0.025），而疾病阶段、教育水平、工作或婚姻状态等均无显著影响^[1]。

图2. 假设3种ADT方案心血管不良事件风险相同或不同时患者的选择

综合以上结果，6月注射剂型是目前应用的主流，亦是患者首选的ADT治疗方案，用药便利性是患者选择治疗方案时的主要考虑因素。

陈敏丰教授点评

作为前列腺癌各阶段的基石治疗，ADT的治疗方式由最早的手术去势到目前主流的不同给药间隔的长效注射剂，再到最新的口服剂型，其选择可谓多种多样，既往亦有一些关于患者和医生偏好的研究，例如一项纳入了欧洲402例患者的问卷调查研究显示，超60%的患者更偏向于6月剂型。在目前接受6月剂型的患者中，有91%愿意继续使用；在目前接受3月剂型或1月剂型的患者中，超半数希望转换为6月剂型^[2]。由于社会、文化、经济等因素，中国与欧美国家在前列腺癌诊疗模式上存在一定差异，那患者对于ADT治疗方案的选择偏好又是否一致呢？既往这方面的研究调查是比较缺乏的，而本研究则填补了这方面的空白，尽管中国香港与大陆地区仍可能存在医疗体系等方面的不同，但相信其结果应更贴近我国前列腺癌患者总体的真实意愿，是非常有价值的。

通过本研究可看到，6月注射剂型是医患共同决策后的主流选择，这与既往国外的研究是一致的。本研究还有一个特别的地方，它假设了3种具有不同安全性特征的药物供患者选择，而即使在假设“每日口服”和“1月注射剂型”有更低的心血管不良事件风险时，多数患者仍然首先考虑用药频率更低的6月剂型方案，这超出了研究者和我本人的预料。由于前列腺癌患者多为老年人，且常有多种合并症，心血管风险是我们在处方ADT时最担心的副作用之一，当然我们要注意，这里所谓的不同剂型的心血管风险仅仅是研究者的一种假设，文中并没有任何研究数据或参考文献指出6月剂型注射剂的心血管风险更高。而基于这些假设的问题，本研究提示心血管风险对于患者的药物选择影响不大。尽管我们了解患者可能无法正确认知心血管风险的长期意义和后果，但这也让我们意识到较低的给药频率和治疗便利性对患者的重要意义。这种偏好可进一步反应到临床治疗模式中，瑞典一项纳入12843例患者的登记研究显示，无论既往是否接受过GnRH激动剂治疗，注射间隔为180天或365天的患者的依从性均高于90天注射间隔^[3]。这说明，选择注射频率较低ADT方案的患者的长期治疗依从性更好。而我们都知道，患者依从性对任何疾病，特别是慢性疾病的管理至关重要。具体到前列腺癌，患者依从性更好的长效GnRH激动剂可带来更好的睾酮控制。一项对美国22860例患者病历的回顾性研究显示，接受6月剂型GnRH激动剂治疗患者的睾酮逃逸（>50 ng/dl）率最低，详见图3^[4]。

图3. 接受不同剂型GnRH激动剂治疗期间发生睾酮逃逸（＞50ng/dl）的患者比例

以上研究结果提醒我们，患者依从性对于临床治疗和患者结局至关重要。然而，2023年CSCO发布的《中国晚期前列腺癌患者诊疗现状蓝皮书》中报告，对23个省级行政单位共228位临床医生的调研结果显示，在医生为患者选择治疗药物的考虑因素中，“患者依从性”的优先级是最低的（详见图4）^[5]。这种状况亟待改变，我们在临床实践中要更多地倾听患者的声音，将患者的个人需求和期望整合到治疗决策中，从而提高患者的治疗依从性，最终转换为患者获益。

图4. 医生为mHSPC患者选择治疗药物时考虑的因素

要生存、更要生活——曲普瑞林6月剂型改善晚期前列腺癌患者生活质量

在晚期患者的管理中，ADT一方面能够有效缓解疾病症状，另一方面也会带来一定的副作用，那么接受治疗的患者总体感受如何？ADT除延缓疾病进展外是否提高了患者的生活质量？在这方面6月长效剂型又表现如何呢？近日，Cureus杂志发表了一项关于晚期前列腺癌患者开始ADT后对生活质量影响的随机对照研究^[6]。该研究旨在评估手术去势与曲普瑞林6月剂型治疗晚期前列腺癌有效性，既往已报道过其有效性和对代谢参数的影响，在48周后曲普瑞林组较手术组的睾酮水平低29%。在12和48周时，曲普瑞林组睾酮水平低于20 ng/dl的患者比例显著高于手术组，且手术组的总脂肪量、皮下脂肪组织和体重的增加均显著大于曲普瑞林组^[7，8]。本次则进一步报告了ADT对患者生活质量及其各维度的影响^[6]。

研究共纳入新诊断的转移性前列腺癌患者57例，以1:1的比例随机接受包膜下睾丸切除术（N=28）或曲普瑞林6月剂型（N=29）治疗，随访48周。汇总分析显示，在随访期间患者的生活质量（P=0.003）、情绪功能（P<0.001）和泌尿系统症状（P=0.011）较基线均有显著改善，24周时的改善最明显。激素治疗相关症状较基线亦有显著变化（P<0.001），详见表1。组间比较显示总体生活质量和各维度间均无显著差异，可见手术去势和曲普瑞林6月剂型治疗均可改善晚期初治患者的生活质量、情绪功能和泌尿系统症状，且在接受ADT后仍有一部分患者能保持性兴趣和性活动^[6]。

表1. 患者生活质量变化的汇总分析

陈敏丰教授点评

任何治疗都会有疗效和副作用两方面，ADT药理作用明确，难免会带来激素相关的一系列副作用。既往有研究显示，非转移性患者接受ADT后报告生活质量下降^[9]。而本研究却显示，新诊断的晚期前列腺癌患者接受ADT后生活质量显著改善。应如何看待这些看似矛盾的结果呢？我认为，这恰恰反映了不同疾病阶段患者的不同疾病特点、感受和需求。较早期的患者疾病症状，特别是全身症状较轻，且可选择的治疗手段也较多，一旦接受ADT治疗，潮热、性功能减退等激素相关的副作用在一定时间内可能造成很大困扰，尽管治疗本身可带来长期的获益。但对于类似本研究中新诊断的晚期前列腺癌患者，其疾病负荷较大，常有明显的全身症状，基线生活质量相对较差，一旦开始ADT治疗，疾病得到控制，症状明显缓解，生活质量相应获得改善。

既往的研究亦证实了这一点，德国一项纳入608例晚期前列腺癌患者的前瞻性、多中心、真实世界研究显示，在接受曲普瑞林6月剂型治疗1年后，患者整体生活质量与基线相当，且约1/4的患者显示出有临床显著意义的生活质量改善，近90%的患者对治疗表示满意或非常满意^[10]。本次研究的结果亦显示，曲普瑞林6月剂型治疗可以缓解尿路症状，同时，患者的疼痛、腹泻等症状均较基线有所改善^[6]。

这些研究结果对于我国前列腺癌患者更有意义，因为与国外相比，中国前列腺癌患者初诊时晚期比例更高，新诊断的患者中约2/3为晚期或转移性患者^{[5, 11]}，大多数患者由于尿路症状（59.2%）和骨痛（15.0%）就诊^[5]。故减轻前列腺癌患者的症状负担、提高生活质量一直是中国患者和医生特别关注的问题。在这方面以曲普瑞林为代表的GnRH激动剂亦有充分的证据，近日发表的一项系统荟萃分析证实了曲普瑞林可显著改善晚期前列腺癌患者的下尿路症状。对来自3项研究共767例患者的数据进行荟萃分析后显示，接受曲普瑞林治疗48周后，患者的国际前列腺症状评分（IPSS）较基线至少降低4.2分，汇总的效应值（Effect Size）达1.05，显示有统计学显著意义，患者的生活质量亦有改善^[12]。

在III期研究中已显示，曲普瑞林6月剂型可快速降低睾酮和PSA水平，并维持稳定，耐受性良好^[13]。我们也看到关于其改善症状和生活质量的证据也在持续发表，而其1年仅注射2次的长效剂型更能满足患者对于便利性和生活质量的要求。我们期待其在中国可及性的进一步提高，为更多患者带来获益。

小结

前列腺癌作为需要长期管理的疾病，在治疗决策中关注和考虑患者的感受和选择不仅影响治疗依从性，更进一步影响其生活质量和临床结局。国内外研究均显示，前列腺癌患者更倾向选择6月剂型GnRH激动剂作为ADT方案，不仅因其在减少给药频率和提高便利性方面的优势，也因其在改善治疗依从性和生活质量方面的潜在获益。6月剂型GnRH激动剂已在国内获批上市，我们期待其在未来进一步助力中国临床医生优化治疗方案，满足患者的期望并最终改善其生存和生活质量。