惰性淋巴瘤（iNHL）包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、华氏巨球蛋白血症（WM）等，尽管其临床进展缓慢，但病程较长、很难治愈，容易反复复发。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂（BTKi），也是中国第一个自主研发并拥有自主知识产权的抗肿瘤创新药，其通过创新优化分子结构，脱靶效应更小，安全性更高，已获批覆盖iNHL领域初治（TN）CLL/SLL/WM以及复发难治性（R/R）CLL/SLL/WM/FL等多个适应证。

2024年6月13日-16日，第29届欧洲血液病学会（EHA）年会在西班牙马德里盛大召开，大会汇聚全球顶尖血液专家，共聚一堂分享、探讨前沿血液领域研究成果。值此之际，医脉通特邀中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授接受采访，探讨泽布替尼在iNHL的前沿研究进展及对临床实践的启示。

医脉通：在《CSCO恶性血液病诊疗指南（2024）》中，泽布替尼荣获CLL全线治疗唯一的I级推荐“优先推荐”，在众多BTKi中脱颖而出，今年EHA公布了多项泽布替尼与其它BTKi的Meta/匹配调整间接比较（MAIC）分析，可否简要说明新进展对临床实践的指导意义？

黄慧强教授：今年很高兴能再次参加EHA会议，会议信息量如往年一样琳琅满目，目不暇接。泽布替尼作为中国原研创新的I类新药，在惰性淋巴瘤应用上取得了很大进展，今年泽布替尼在EHA公布的进展中，有部分研究把泽布替尼治疗惰性淋巴瘤的一些重要进展做了深度分析，与其它的药物进行比较。本次EHA发布了一项包含ALPINE和ELEVATE-RR的Meta分析：使用ML-NMR评估了泽布替尼相比于其它BTKis对R/R CLL患者的治疗效果，结果表明与阿可替尼（HR：0.57[95% CI，0.34-0.94]）和伊布替尼（HR：0.73 [95% CI，0.55-0.96]）相比，泽布替尼在R/R CLL人群以及具有高风险细胞遗传学特征的患者中具有更长的无进展生存期（PFS）¹。另一项纳入了ALPINE和ASCEND研究数据的MAIC同样表明，泽布替尼相比阿可替尼治疗R/R CLL患者的PFS和完全缓解（CR）率优势显著，且多项敏感性分析结果一致²。以上头对头研究及更新的Meta/MAIC分析表明，泽布替尼在所有主要亚组包括高危患者中观察到生存获益的一致性，疗效证据稳健，且具有更好的安全性及耐受性，停药率更低，对患者的临床及生活质量结局意义重大。

医脉通：基于ROSEWOOD研究的积极结果，泽布替尼已成为目前全球唯一获批用于R/R FL治疗的BTKi，引领FL无化疗治疗的新时代。今年EHA公布了一项使用生长调节指数（GMI）对比泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）及奥妥珠单抗（O）单药治疗R/R FL的疗效分析，能否请您简要介绍下此项研究进展及背景？

黄慧强教授：泽布替尼不久前在美国和中国又获批了一项用于R/R FL的新适应症。滤泡淋巴瘤具有长生存性，经各种药物治疗出现缓解后，会有相当一部分病人出现复发因此需继续治疗，总体来讲大部分病人很难获得根治，需要新药及新方案不断加入到治疗R/R FL的选择中。泽布替尼作为一个疗效性好、安全性高的药物，而且应用简便，此适应症的批准将会引领FL无化疗治疗的新时代。

支持泽布替尼获批R/R FL适应症的ROSEWOOD研究是一项ZO对比O的2期临床研究，共纳入217例患者，并按照2：1的比例将患者被随机分配至ZO组（n = 145）和O组（n = 72）治疗，患者的中位既往治疗线数为3。结果显示，ZO组的客观缓解率（ORR）（69% vs 46%，P=0.001）和CR率（39% vs 19%，P=0.004）均显著高于O组；中位随访时间20.2个月，ZO组mPFS显著更长（28.0个月 vs 10.4个月，HR=0.50，P<0.001）³。

由于缺乏R/R FL治疗的标准共识，且在试验中纳入的患者群体存在异质性，因此限制了在不同研究之间进行间接比较的可能性。为了克服这一挑战，本次EHA公布了一项以每个患者自身做对照、通过GMI比较连续治疗的PFS持续时间来评估治疗效果的研究⁴，GMI定义为（ZO或O的PFSn）/（上一线的PFSn-1），GMI>1表示当前治疗与之前的治疗相比延长了PFS持续时间，而GMI≥1.33用作显著临床获益的阈值。分析发现，在总体人群中，ZO组及O组的中位GMI分别为2.7（95% CI，1.6-4.9）和0.9（95% CI，0.5-1.7）；在ZO组中，63.3%（95% CI，53.8-71.9）的患者GMI≥1.33。亚组分析显示，ZO组中既往接受过2线治疗患者（n=63）的中位GMI为2.5（95% CI，0.9-NE），其中65.6%（95%CI，50.8-77.8）的患者GMI≥1.33；ZO组中既往接受过>2线治疗患者（n=77）的中位GMI为3.1（95% CI，1.3-4.9），其中61.8%（95% CI，49.2-73.0）的患者GMI≥1.33。此项研究分析表明，无论患者既往接受过几线治疗，>60%的R/R FL患者接受ZO的PFS与上次接受的治疗相比有显著改善（GMI≥1.33），这些数据进一步支持了ZO可作为R/R FL患者的治疗新选择。

另外我们看到GMI是一种在没有随机对照研究的情况下，采用一种比较科学、客观的来比较数据的一种新方法，使我们进一步认识到R/R FL的治疗可以应用泽布替尼联合奥妥珠单抗的新组合来改善患者的预后。

医脉通：BCL-2抑制剂同样在CLL分子靶向治疗中扮演重要的角色，与BTK抑制剂的联用方案则代表着CLL治疗的一类颇具前景的探索方向，本次EHA公布了多项在研BCL-2抑制剂sonrotoclax与泽布替尼联合治疗TN或R/R CLL/SLL患者的新数据，可否请您简要介绍？

黄慧强教授：CLL有限疗程治疗中，BTK抑制剂与BCL-2抑制剂联用可实现更高比例的深度缓解及PFS的延长，成为颇有前景的临床探索方向。2023ASH发布的Sonrotoclax与泽布替尼联合治疗TN CLL/SLL患者I/II期研究显示：接受疗效评估的56例患者的ORR达到100%，在所有剂量中，CR率随时间推移而增加，达到CR的总体中位时间为10.1个月，无患者出现疾病进展；安全性方面，TN CLL/SLL患者接受Sonrotoclax联合泽布替尼治疗耐受性良好，未出现肿瘤溶解综合征（TLS）病例⁵。

本次EHA公布了开放标签、随机对照的III期研究CELESTIAL-TNCLL（BGB-11417-301；NCT06073821）的方案概况，该研究计划纳入640例患者，按1：1随机分配接受3周期泽布替尼单药治疗，随后接受Sonrotoclax+泽布替尼治疗12个周期，或接受维奈克拉+奥妥珠单抗治疗12个周期。随机化将按年龄（<65岁vs ≥65岁）、IGHV及del（17p）/TP53突变状态分层。主要研究终点是独立审查委员会（IRC）根据2018年慢性淋巴细胞白血病（iwCLL）指南评估的PFS。该研究旨在评估Sonrotoclax联合泽布替尼相比于维奈克拉联合奥妥珠单抗治疗TN CLL的疗效与安全性，结果值得期待⁶。

此外本次EHA还报告了一项正在进行中的探讨Sonrotoclax联合泽布替尼治疗R/R CLL/SLL患者安全性和有效性的I期研究数据：对于所有剂量水平的32例可评估反应的患者，ORR为97%，CR率为50%；所有接受联合治疗并达到48周的患者均达到10-4级别的微小残留病灶阴性状态（uMRD4）。截止观察时间，除1例患者因病情进展而停止治疗外，其余患者仍在继续治疗，另外该组合在所有剂量水平上都表现出可耐受的安全性，这表明Sonrotoclax联合泽布替尼治疗R/R CLL/SLL的疗效及安全性令人鼓舞，期待后续数据⁷。

黄慧强 教授

中山大学肿瘤防治中心内科

主任医师，博士生导师，教授

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主任委员