作者：刘晓琳，王立杰，山东大学齐鲁医院妇产科

子宫内膜异位症（简称内异症）是育龄期妇女常见病，卵巢子宫内膜异位囊肿作为最常见的内异症类型，占比为17%～44%［1］。内异症对卵巢储备功能的损害是进行性加重的，随着疾病进展可导致不孕或卵巢功能下降、甚至卵巢功能衰竭［2］。卵巢子宫内膜异位囊肿手术有加重卵巢功能损伤的风险，尤其是双侧卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术［3］。目前，国际及国内指南针对直径≥4cm的卵巢子宫内膜异位囊肿，首选治疗方案推荐腹腔镜手术，但即使已有手术治疗选择可供使用，内异症仍是一种需要长期药物治疗的慢性疾病［1-2，4-5］。控制症状是内异症的主要治疗目标［1］。随着药物研究的进展，为了最大程度保留患者目前及未来的生育力，有学者提出是否可将诊治重点更多倾向于药物治疗，以期逐渐取代手术治疗。

1卵巢子宫内膜异位囊肿常用药物介绍

卵巢子宫内膜异位囊肿可供选择的药物主要可分为非甾体类抗炎药（NSAIDs）、复方口服避孕药（COC）、孕激素类、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）以及中医中药5大类。

1.1    非甾体类抗炎药  作用机制包括抑制前列腺素的合成及阻止致痛物质的形成和释放等。NSAIDs在卵巢子宫内膜异位囊肿中的应用主要是对症治疗，各年龄阶段痛经患者均可使用，但此类药物仅部分改善临床症状，并不能延缓内异症的进展。推荐与孕激素或COC联用［6-8］。

目前，临床常用的非甾体抗炎药有水杨酸类、吲哚类等药物。此类药物使用时，可结合患者自身使用药物效果，调整用药种类和用药时间。药物主要副反应为胃肠道反应，如长期应用应警惕消化道溃疡事件。

1.2  复方口服避孕药  复方口服避孕药抑制内异症主要通过抑制排卵［9］，负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO）轴，形成体内低雌激素环境。COC 常见的不良反应为恶心、呕吐等，少数患者诉有体重增加及肝功能异常。40岁以上或有高危因素的患者，使用COC需警惕血栓的风险［10］。

卵巢子宫内膜异位囊肿手术后使用COC，以及术后使用GnRH-a 3～6个月后续使用COC，可降低术后疼痛和卵巢子宫内膜异位囊肿的复发率［11］。故对于暂时无生育要求以及无COC使用禁忌的患者，可使用COC进行疾病的长期管理。同时治疗期间应定期复查，动态监测病情变化。

1.3  孕激素类药物  孕激素有引起子宫内膜蜕膜样改变的作用，使子宫内膜萎缩，同时负反馈抑制HPO轴。目前，临床常用的孕激素类药物有地诺孕素、地屈孕酮、左炔诺孕酮宫内缓释系统及甲羟孕酮等药物。

1.3.1  地诺孕素（dienogest，DNG）  地诺孕素为19-去甲睾酮衍生物，同时还具有孕酮衍生物的特性，是近年来研发的新一代孕激素。

DNG可以中度抑制HPO轴。DNG在外周可通过抑制芳香化酶和环氧合酶（COX）-2以及前列腺素E2（PGE2）的生成，降低雌激素水平。同时，地诺孕素可减少患者的局部孕酮抵抗，促进异位内膜组织蜕膜化，进而使异位内膜组织萎缩。

患者术后连续使用DNG 24个月，可显著降低复发率［12］。内异症保守手术术后使用DNG维持治疗能够持续缓解疼痛［13］。同时，与GnRH-a比较，DNG在卵巢保护方面可能具有优势，术前和术后使用DNG有助于保护卵巢储备功能。有研究指出，DNG改善了窦卵泡数（AFC）［14］。但使用DNG对卵母细胞与胚胎质量的影响尚有待研究［12］，同时DNG对内异症患者临床妊娠率及活产率［4］的影响尚有待高质量临床研究得出结论。

1.3.2  地屈孕酮（dydrogesterone，DYD）  地屈孕酮是孕酮的立体异构体，具有单纯孕激素活性，对排卵无影响，甚至可孕期应用。地屈孕酮尤其适合本身有生育要求的内异症患者试孕期间的治疗。但地屈孕酮作为内异症患者的用药，在病灶大小抑制、降低术后复发、提高妊娠率等方面，与其他药物的比较仍有待进一步大样本数据的支持。

1.4  促性腺激素释放激素受体激动剂  GnRH-a作为内异症常用药物，主要通过下调垂体功能，造成体内低雌激素状态。同时在外周与GnRH-a受体结合，抑制在位及异位内膜细胞的活性。副反应主要是低雌激素引起的相关围绝经期症状，包括潮热、性欲下降、失眠等。长期应用则有骨质丢失的可能。可以通过反向添加、联合用药缓解低雌症状。

在内异症药物的长期管理中，GnRH-a还可与其他药物序贯使用，例如，利用GnRH-a短期预处理，序贯后续孕激素治疗，前期使用GnRH-a强效萎缩子宫内膜，可以减少孕激素治疗初期的不规则出血。通过药物序贯应用，不仅可以维持治疗，而且同时减轻后续药物治疗初期的副反应。

除了上述常用药物外，用于治疗子宫内膜异位症的新型激素药物，如GnRH拮抗剂、芳香酶抑制剂（AI）、选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性孕激素受体调节剂（SPRM）［15］及针对炎症靶点药物的研究都正在进行，为临床用药提供了更多元的选择。

2有生育要求卵巢子宫内膜异位囊肿患者的药物长期管理策略

2.1  卵巢子宫内膜异位囊肿临床诊断后的药物治疗  经临床诊断为卵巢子宫内膜异位囊肿的患者，除非有立即妊娠的意愿，经评估可以药物治疗者均应尽早开启经验性药物治疗，控制囊肿生长，延缓疾病进展，降低手术率。在药物治疗期间，3～6个月定期复查超声，注意卵巢子宫内膜异位囊肿大小及症状的改变。如发现卵巢子宫内膜异位囊肿增大或疼痛无法缓解，尤其是影像学提示异常，未排除恶变风险，应重新评估后决定下一步治疗方案。

口服避孕药作为治疗内异症常用药物，具有疗效明确、安全性好、性价比高的优势，适合长期使用。对于年龄小于16岁的内异症患者，COC常与NSAIDs联合应用，以便更好地控制内异症相关疼痛。对青少年的身高及近期体脂百分比等指标无明显影响。因此，对于青少年和暂时没有生育要求的育龄期年轻女性，COC治疗痛经效果明确、安全性好，而且能够发挥避孕作用，对该年龄段可能是较为理想的药物治疗方式。COC可以连续或周期用药，持续6个月及以上，亦可较长时间用药。

研究表明，DNG用于卵巢子宫内膜异位囊肿患者3～6个月后即可显著缩小囊肿体积并缓解相关疼痛［2］。卵巢子宫内膜异位囊肿患者可单独使用DNG，长期服用（≥2年）或服药至有生育意愿时停药或个别患者出现不能耐受的副反应时停药。计划妊娠的患者完成生育后，应尽快恢复药物长期管理继续用药。

地屈孕酮常规治疗剂量不会抑制排卵和正常的月经［16］。有研究表明，地屈孕酮可抑制内异症囊肿进展，有效改善痛经，耐受性好［17］。用法为10～20mg/d，月经第5～25天口服。

GnRH-a作为卵巢子宫内膜异位囊肿治疗药物，需综合评估后使用，如已使用口服避孕药及孕激素类药物均效果欠佳，可给予GnRH-a治疗。

有证据表明，上述西药治疗内异症痛经疗效相当，但药物不良反应差异较大，价格也有差别。故在选择用药时应结合药物作用及相关情况，与患者充分交流沟通后，确定使用药物种类及方案。对于卵巢子宫内膜异位囊肿病灶相对较大患者，可选用孕激素类药物（如DNG）及GnRH-a，缩小囊肿病灶。若患者近期备孕，可选用地屈孕酮治疗，对于疑有黄体功能不足者黄体期也可选用地屈孕酮。

2.2  有生育要求的卵巢子宫内膜异位囊肿患者术后长期药物管理  腹腔镜下囊肿剔除术是育龄期妇女治疗卵巢子宫内膜异位囊肿的主要手段［18］，但因病灶的复杂程度及外科手术操作本身的局限性，保守性手术治疗常无法完全清除病灶［19］，术后复发率高达22.6%～36%［3，20］。对于年轻、未婚或已婚暂时无生育要求的患者，利用药物长期管理来预防囊肿术后复发，是卵巢子宫内膜异位囊肿术后管理的重点。卵巢子宫内膜异位囊肿患者术后若近期无生育要求，建议长期使用药物治疗。根据患者的年龄，病情严重程度，生育要求等选择药物，并根据用药后反应，随诊情况和疾病进程个体化阶梯化调整用药方案。

在卵巢子宫内膜异位囊肿患者术后长期管理中，可有效利用GnRH-a联合其他药物进行序贯治疗。对于重度内异症患者或合并深部内异症和（或）子宫腺肌病的患者如无近期生育要求建议术后先使用GnRH-a 3～6个周期后序贯COC，DNG或者左炔诺孕酮宫内缓释系统等［21］。与单独使用DNG相比，GnRH-a治疗后序贯地诺孕素，可缓解内异症疼痛和囊肿复发，还能减少激素相关的阴道不规则流血症状。有近期生育要求或者生育优先的患者应术前生殖科医生评估患者卵巢储备后决定术后治疗方案。

有研究提示，内异症患者术后连续使用DNG 24个月，可缓解术后疼痛，提高患者生活质量，并显著降低复发率。卵巢子宫内膜异位囊肿患者术后应用DNG，2年累积复发率（囊肿直径＞2cm）为0，视觉模拟评分（VAS）也显著下降［13］。腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术后患者接受DNG治疗，术后5年复发率（超声检查发现囊肿）为4%，提示DNG可预防卵巢子宫内膜异位囊肿复发，具有良好的安全性和耐受性。

复方口服避孕药对预防卵巢子宫内膜异位囊肿复发有效［22］。鉴于孕激素药物及GnRH-a对卵巢子宫内膜异位囊肿病灶的抑制作用，可以先用孕激素药物或GnRH-a，后改为周期性服用复方口服避孕药维持治疗及观察。

2.3  有生育要求的卵巢子宫内膜异位囊肿复发后的治疗    复发卵巢子宫内膜异位囊肿患者的治疗，重在排除恶变的情况下保护卵巢功能，避免重复手术。建议先进行卵巢储备功能和生育力评估，避免再次手术造成卵巢储备功能减低。有生育要求的患者首选药物治疗。复发后常用药物主要包括孕激素类、促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂、复方口服避孕药物及中医中药等。其中，孕激素类药物和GnRH-a可减小卵巢子宫内膜异位囊肿。与初治药物治疗不同的是，可结合患者既往药物使用反应，与患者充分沟通交流后共同确定治疗方案［23］。

与生殖科医生共同制定治疗方案。我国子宫内膜异位症诊治指南推荐对复发性卵巢子宫内膜异位囊肿患者，如果卵巢储备功能下降或卵巢囊肿体积较大，可进行超声引导下穿刺术，术后结合药物治疗或辅助生殖技术［24］。

2.4  不同生育诉求患者的药物管理  内异症合并不孕的长期管理，首先应参照不孕症的诊疗思路，对患者进行全面的不孕症筛查，排除其他可能的不孕因素。卵巢子宫内膜异位囊肿合并不孕进行腹腔镜手术患者，术中应利用内异症生育指数（endometriosis fertility index，EFI）进行生育能力的全面评估，尽可能清除病灶，改善盆腔微环境。术后根据EFI评分给予积极试孕或辅助生殖技术治疗。对于腹腔镜手术患者，术后半年内以及术后GnRH-a药物治疗停药半年内，是相关不孕患者的最佳妊娠时间，应给予患者全面的妊娠指导。如果患者妊娠意愿明确，手术后给予药物预防复发，建议尽早完成生育，如GnRH-a 3～4疗程后积极试孕。对于术后短期内无妊娠计划患者，参考术后长期药物管理策略［24］。

 对于需要长期药物管理患者，一旦有生育要求，可根据病情考虑暂停药物治疗。COC本身不增加胎儿先天性畸形的风险。若坚持正确使用，COC使用期间可避免妊娠，停用第1个月即可恢复排卵，不影响生育［25］。如果使用COC期间妊娠或妊娠期间误服COC，亦不会造成新生儿畸形［26-27］。地屈孕酮治疗内异症相关疼痛的同时，不抑制排卵，可备孕期间继续服用，亦可孕期应用。地诺孕素备孕期间需要停用，根据已有数据，DNG治疗过程中大多数患者排卵受到抑制，停药约2个月后月经周期恢复正常。

妊娠期间由于相关激素变化，尤其是妊娠早期，内异症病灶可能出现蜕膜化，且表现出明显的个体化特点。基于目前学说，妊娠对卵巢子宫内膜异位囊肿的远期影响存在争议。现有的少数有关哺乳期内异症病灶的研究结果，母乳喂养对内异症病灶的影响尚无定论，故推荐产后给予母乳喂养，并尽可能延长哺乳时间至世界卫生组织（WHO）推荐的2岁及以上。哺乳期间，产后42d妇科门诊复查，每3～6个月门诊随访。根据病情决定药物使用时机。如病情稳定，停止哺乳后也应恢复长期药物管理。

3结语

卵巢子宫内膜异位囊肿是影响孕龄期女性生育力的常见疾病，对于卵巢子宫内膜内异囊肿不当的管理，会对患者生育力带来二次伤害。因此，如何最大程度保护卵巢子宫内膜异位囊肿患者的生育力，结合患者生育要求进行治疗，是内异症治疗中极其重要的环节。对有生育要求的卵巢子宫内膜异位囊肿患者，应根据患者的年龄、症状、生育要求和自身的特点，结合不同药物的特点选择药物管理方案，个体化、规范化地进行疾病的长期管理。在药物治疗期间，应定期复查。并注意卵巢子宫内膜异位囊肿大小及症状的改变。如有病情变化须重新评估后决定下一步治疗方案。

参考文献略。

来源：刘晓琳，王立杰.有生育要求的卵巢子宫内膜异位囊肿药物治疗策略［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(5)：489-493.