近年来，多发性骨髓瘤(MM)的诊断与治疗取得了较大进步,随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及单克隆抗体等药物的广泛应用，MM患者的生存进一步改善。在第29届欧洲血液学会(EHA)年会这一汇聚智慧与才华的舞台上，也发布了不少MM领域的最新研究，其中一项非干预性观察性Ⅳ期中国真实世界研究--MMY4032研究(Poster 1981)引发了广泛关注¹。值此之际，医脉通特邀研究者之一四川大学华西医院血液内科牛挺教授接受采访，结合EHA最新研究结果及临床经验谈谈我国MM真实世界治疗现状与发展。

医脉通：这几天全球的血液学专家学者齐聚EHA大会，现场学术氛围浓厚，四川大学华西医院血液团队也有多项研究在本次大会发表，在国际会议上发出了“中国好声音”，能否分享下您参加本次EHA大会的感受和体会？

牛挺教授：2024年于马德里举办的EHA年会是全球血液病学的一场盛会，中国的专家同道同世界各地专家，齐聚西班牙马德里参与此次盛会。相较于前几年受疫情影响的参会情况，本届EHA年会是中国血液病同道参与人数最多、以各种形式展现中国血液学进展范围最大的一次。其中，我所在的四川大学华西医院血液内科有16名老、中、青的血液病专家参加了本次大会，且有多项来自我中心在淋巴瘤、骨髓瘤、白血病以及移植领域的研究进展，向全世界及中国的同道呈现。故而，我们期望在此次盛会中，能够更多地汲取国际最前沿的进展，以便更好地应用于中国患者的临床服务、转化和基础研究，期盼能够由此更上一层楼。

医脉通：我们关注到本次EHA大会中公布了一项非干预性观察性Ⅳ期中国真实世界研究——MMY4032研究的更新数据（Poster 1981）。作为该研究的PI之一，能否请您介绍下基于D-based方案治疗的中国真实世界临床结局？您如何看待早线应用D-based方案可使MM患者获得更好的治疗结局这一结果？本次EHA大会上公布的其他国家相关MM真实世界研究，与中国的研究结果是否存在差异？

牛挺教授：MMY4032研究纳入了中国212例MM患者接受以达雷妥尤单抗为基础的方案（D-based）治疗，中位治疗时间达到8.2个月¹。中位随访16.2个月时，患者总缓解率（ORR）为74.1%，D-based治疗启动越早，ORR越高（一二线77.4%~83.2%，三四线51.9%~54.2%）¹。45.0%可评估的患者实现微小残留病（MRD）阴性。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为32.8个月和未达到；估计12个月PFS率和OS率分别为77.9%和87.8%，早期开始D-based治疗的患者生存率更高，预估82.1%患者一年内未开启后线治疗¹。在安全性方面，20.3%患者报告了不良反应，最常见的（≥5%）是白细胞减少症（8.0%）、中性粒细胞减少症（7.1%）等，15.6%患者报告了与治疗相关的严重不良事件（AE），最常见的是肺炎（5.7%）¹。

图1 不同治疗线D-based治疗的患者缓解率情况

图2 不同治疗线D-based治疗的患者PFS情况

该研究为中国MM患者在临床实践中的治疗决策提供了数据和参考，进一步支持了D-based治疗方案是兼顾有效性和安全性的MM标准治疗。该研究还提示，D-based早线治疗有助于改善MM患者的治疗结局。

从整个MM领域来看，新药的治疗线前移的确能带来更多临床获益，本次EHA大会中一项芬兰真实世界研究显示，在新药时代下达雷妥尤单抗（Dara）、泊马度胺等新药越来越多加入早线治疗，进一步优化了患者生存，尤其是移植患者的2年OS率从2013-2017年的81.7%提升至2018-2022年的93.0%²。

图3 新药时代MM患者生存改善

同时，在本次EHA大会中也有D-based早线治疗的一些研究展示，其中一项希腊真实世界研究共分析了34例适合移植的新诊断MM（TE NDMM）患者一线D-based四联诱导治疗后的疗效和安全性³。移植前73.5%（25/34）患者达到≥非常好的部分缓解（VGPR），移植后可评估疗效患者中绝大多数（17/18）实现完全缓解（CR），72%达到严格意义上的CR（sCR），67%达到MRD阴性。所有患者的4年PFS率估计为72%，细胞遗传学标危和高危患者的2年PFS率相近³。

由此可见，D-based早线治疗可为患者带来高缓解率，延长生存期，甚至能够克服高危细胞遗传学特征的不良预后影响。对于TE NDMM，尽可能ASCT；对于不适合移植（TIE）NDMM，可考虑新药方案持续治疗来延长缓解时间。

医脉通：值得注意的是，该真实世界研究纳入了13家中国TOP中心，达雷妥尤单抗中位持续治疗时间为8.2个月，而美国真实世界中D-based方案中位持续治疗时间达到24.7个月，三年给药剂量依从比达到98%。您如何看待持续治疗的获益以及中外的治疗差异？在中国临床实践中，医生应如何推动治疗的规范化？

牛挺教授：该真实世界研究中Dara中位持续治疗时间达到了8个月以上，患者普遍表现出良好的耐受性和可控的安全性，并因此获得了显著的生存益处。由此可见，在患者可耐受情况下选择持续治疗而不是固定疗程治疗，仍然是目前临床上主流的观点。

不过，对比国外的数据，中国即使在TOP中心，由于Dara在中国上市的时间以及进入医保的时间相对偏短，所以Dara持续治疗时间仍不足。美国Optum Clinformatics数据库进行的一项回顾性观察研究，在纳入的2124例接受D-based治疗的患者中，Dara的中位持续治疗时间达到24.7个月（保险覆盖≥12个月），在12个月和24个月时分别有99.4%和51.8%的患者继续接受达雷妥尤单抗治疗⁴。剂量依从性比（观察到的达雷妥尤单抗剂量与标签上规定的达雷妥尤单抗剂量之比）接近100%，尤其是在随访2~3年的患者中4。以上中外差异提示我们，中国MM仍然需要规范化的治疗。

图4美国Optum Clinformatics数据库Dara持续治疗时间

图5 剂量依从性比

MM规范化诊疗需以指南为导向，紧跟指南和循证数据更新。考虑到MM是一种生物学异质性恶性肿瘤，其特征为疾病进展过程中的克隆进化，目前仍无法治愈。持续治疗可维持或加深治疗缓解、改善患者预后，既往FIRST研究等大型随机对照试验显示持续治疗可提高MM患者PFS、OS⁵。在2024版梅奥指南中也强调了持续治疗的重要性，无论是TE NDMM还是TIE NDMM，均建议基于患者的耐受性持续治疗直至进展，其中对于TIE NDMM患者推荐Dara、来那度胺、地塞米松（DRd）持续治疗至疾病进展⁶。

医脉通：本次EHA会议也公布了不少持续治疗进展，能否请您基于这些进展谈谈，临床接诊MM患者时您通常会如何考虑他们的持续治疗方案和具体疗程？

牛挺教授：持续治疗泛指相对于传统固定周期治疗将治疗时间延长的模式，在TE NDMM患者中，持续治疗指移植后的治疗，也称维持治疗；在TIE NDMM患者中，持续治疗通常情况下指同一种有效且兼顾安全性的治疗方案的持续给药。国内外指南均建议，无论是维持治疗还是持续治疗，治疗时间应至少达到2年，维持治疗药物可选择来那度胺、硼替佐米、沙利度胺等。

对于高危NDMM，在维持治疗中应用新药对于改善患者预后具有重要价值，且新药联合方案对比单药可能为患者带来更多MRD阴性和PFS获益。一项网络荟萃分析共纳入15项研究、1719例高危NDMM患者7。结果显示，来那度胺联合新药作为维持治疗显示出更好的PFS获益潜力，例如Dara+来那度胺较来那度胺单药维持可降低62%的疾病进展或死亡风险⁷。

图6 网络荟萃分析结果

在本次EHA年会中还有一些研究显示D-based持续治疗可为患者带来良好获益。其中随机III期CASSIOPEIA研究在TE NDMM中探索了D-VTd（Dara+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）治疗，随后进行Dara持续治疗最多2年的疗效，中位随访约6年，Dara持续治疗将疾病进展或死亡风险降低了51%，72个月PFS率提升了20%⁸。在诱导和后续持续治疗中均加入Dara可获得最高且持久的MRD阴性，从而转化为更好的PFS结果。

图7 第二次随机后各组患者PFS

即使在超老年患者中，D-based持续治疗在改善生存的同时也具有可耐受的安全性⁹。另一项真实世界研究也探索了Dara+硼替佐米持续治疗的获益，在中位年龄超过78岁（47%超过80岁，21%超过85岁）的NDMM患者中，Dara+硼替佐米持续治疗方案患者可耐受，且可改善其PFS⁹。

医脉通：近十年来，MM的治疗取得了快速进展，单抗、双抗、CAR-T细胞等新药新疗法百花齐放，现已全面进入免疫治疗时代。但MM仍较难实现治愈，为了进一步优化患者预后，还需要持续不断地进行研究和临床实践探索，对此能否请您分享一些临床经验？

牛挺教授：本次EHA大会中，一项英国真实世界研究显示，不良反应对MM患者的生活质量有显著影响，97%的MM患者在治疗过程中经历了平均11次不良反应，这些反应随着治疗线的增加而增多¹⁰。尽管周围神经病变普遍且持续时间长，但其对日常生活影响较小，这表明患者在自我管理或在医疗团队的密切监测下得到了有效控制。然而，精力不足、虚弱和疲劳对患者的持续性影响较大，需要仔细监测和应对。此外，我团队也发表了一项研究显示，MM患者估计肾小球滤过率（eGFR）的变化与全因死亡率相关，强调了监测eGFR变化的重要性，尤其是对于尚未出现肾损的患者，这有助于早期预警死亡风险并及时干预¹¹。

基于不良反应对持续治疗、患者治疗结局的影响，除了密切监测和有效的管理，选择高效低毒的新药方案非常关键，其中D-based方案整体耐受性良好，患者因不良反应停药的比例较低（中位持续治疗6个月为4.3%，持续治疗超过12个月为2%-7.1%）12-14。此外，在制定治疗方案和持续疗程时，可通过良好的医患沟通提高患者依从性，确保他们按照制定的疗程进行规范化的持续治疗，这对提高疗效和改善生活质量至关重要。

华西医院作为中国顶尖的血液病治疗中心之一，建立了MM电子病历数据库，覆盖超过8000例门诊和住院患者。我中心对MM患者实行全程管理模式，确保患者在院内外均能接受规范化治疗。通过全程化管理办公室和定期随访，以及整合国内可及性较高的药物，在初治以及复发难治患者中均提升了缓解率和生存率。此外，我们还通过多学科联合管理，在患者治疗过程中对包括肾功能不全、骨病、感染、贫血和神经病变的不良反应进行管理，减少了停药率。在这样的综合管理模式下，患者的随访和治疗效果不断提升，我们愿与全国同行分享这些经验。

牛挺 教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师

四川大学华西医院血液内科主任

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长

中国血液病专科联盟副理事长

中国STAR工作组血液病学专科委员会主任委员

中国医药教育协会血液专委会副主委

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心及医疗器械技术审评中心外聘专家

国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心主任

国家血液内科专业质量控制中心（筹）工作组专家

四川省肿瘤学会副理事长，血液肿瘤分会主任委员

四川省干细胞技术与细胞治疗协会血液学分会会长

四川省医学会血液学分会候任主任委员

四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任