作者：徐立博，袁铠锟，李青松，哈尔滨医科大学附属第二医院

胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发恶性肿瘤，具有生长快、浸润程度高、复发可能性高的特点。根据其病理组织学，胶质瘤分为胶质母细胞瘤(glioblastoma， GBM)、星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。尽管恶性胶质瘤可以通过手术、放疗、口服药物、化疗来治疗，但预后仍然不佳，主要是由于其细胞增殖、进行性扩散和侵袭。

尽管我们已经做出巨大努力来改善治疗策略，但恶性胶质瘤的死亡率仍然很高，中位生存期不到14个月。因此，进一步探索胶质瘤发生发展的分子机制和寻找更合适的治疗靶点将成为胶质瘤治疗的重中之重。近年来，由于长链非编码核糖核酸在肿瘤细胞的发生发展中有很重要的作用，所以其已被研究人员重点关注。

长链非编码RNA(long non-coding RNAs， lncRNAs)是 一类缺乏蛋白质编码潜能且长度超过200个核苷酸的RNA。因为其本身极少参与蛋白质的 合成，所以过去lncRNAs被认为是基因组上的转录“垃圾区域”。

近年来，研究人员已经证实lncRNAs在各种生物过程中发挥相反的作用，并参与肿瘤发生，包括胶质瘤，并与其他几种癌症的发生和发展有关，如胃癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌和肺癌等。近年来，lncRNA-MALAT1成为研究热门的基因之一。并且研究表明，MALAT1表达与肿瘤的转移和患者的生存期密切相关。因此，确定新的治疗靶点和开发新的治疗策略对改善胶质瘤患者的预后至关重要。

1. MALAT1(NEAT2)的研究现状及其在胶质瘤中的作用

在生物体的整个基因组序列中，大约2%的基因可以编码蛋白质。相反，非编码RNA分子参与各种生物过程，几乎没有蛋白质翻译功能。MALAT1是一种表达量超过8 000核苷酸长度的非编码RNA，定位于染色体11q13，最初用于预测早期非小细胞肺癌的转移风险及患者的生存情况。因为MALAT1基因缺乏开放阅读框，因此不能编码蛋白质。

尽管lncRNAs缺乏大部分蛋白质编码能力，但至少80%的 哺乳动物基因组都可以转录 lncRNAs。近年来，随着对MALAT1的深入研究，研究人员发现MALAT1与多种人类癌症的发生发展密切相关，并且证明MALAT1在神经胶质瘤组织中上调，与世界卫生组织等级、肿瘤大小和神经胶质瘤患者的总生存期显著相关，因此可以推出其在肿瘤的发生发展过程中扮演着很重要的角色。除此之外，研究人员还发现MALAT1能促进胶质瘤对化疗药的耐药性。

2. MALAT1在胶质瘤中的作用

目前对胶质瘤的治疗方案是采取手术切除加术后放化疗的系统治疗方案，但是治疗效果不尽人意。近年来研究证明，MALAT1 不仅可促进胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭，抑制胶质瘤细胞凋亡，还可降低胶质瘤细胞对替莫唑胺的化疗敏感性。

2.1 MALAT1可促进胶质瘤细胞增殖、抑制胶质瘤细胞凋亡

胶质瘤细胞增殖过快和凋亡过慢是胶质瘤进展迅速的主要原因。很多研究表明，MALAT1可通过多种途径促进胶质瘤细胞增殖和抑制其凋亡。ZHX1是一种转录抑制因子，与多种肿瘤的发生和发展有关，研究人员使用两个不同的胶质瘤基因表达数据集分析发现MALAT1/miR-199a/ZHX1轴的表达与患者总生存期密切相关。进一步通过双荧光素酶报告分析等实验阐明了MALAT1/miR-199a/ZHX1轴在促进胶质瘤细胞增殖和进展中起着重要作用，体外研究表明ZHX1通过下调促凋亡蛋白Bax和上调抗凋亡蛋白Bcl-2来减弱胶质瘤细胞凋亡。

除此之外，在异种移植小鼠模型中，敲除MALAT1可以减小小鼠体内肿瘤体积并延长生存期。并且证明了MALAT1是通过竞争内源性核糖核酸来刺激miR-199a， 从而促进ZHX1的表达。研究人员通过上述实验结果证明，MALAT1/miR-199a/ZHX1轴在体外和体内促进胶质瘤细胞增殖和进展。因此，可以得出的结论是MALAT1可促进胶质瘤细胞增殖、抑制胶质瘤细胞凋亡、促进胶质瘤的发生发展。

另外，研究人员用特异性靶向MALAT1的siRNA转染U87和U251细胞后，发现MALAT1的表达大大降低。结果证明，在MALAT1敲除后，U87和U251细胞的生存力急剧下降，两种细胞系的凋亡率显著增加。因此，MALAT1可通过促进胶质瘤细胞增殖、抑制胶质瘤细胞凋亡来促进胶质瘤的发生发展。

还有研究人员发现MALAT1的表达在人脑胶质瘤组织和细胞中异常表达，与脑胶质瘤患者的不良预后相关。通过实验敲除MALAT1可显著抑制胶质瘤细胞增殖，同时诱导细胞周期停滞和凋亡。而且，研究还发现在MALAT1沉默的肿瘤中抑制作用可以被miR-124逆转。除此之外，在miR-124抑制剂组胶质瘤细胞中ZEB2表达明显增加，因此ZEB2被确定为miR-124的靶位，而且实验验证了ZEB2由miR-124负调节。总之，这项研究描述了一种新 的MALAT1/miR-124/ZEB2途径，该途径有调节胶质瘤进展的作用。

另外，研究人员在裸鼠皮下注射MALAT1表达不同的胶质瘤干细胞建立异种移植小鼠模型，28天后处死并取出裸鼠体内肿瘤，结果显示sh-MALAT1组肿瘤体积和重量较对照组明显减少，可以得出的结论是下调MALAT1抑制了体内胶质瘤细胞的增殖。

综上，通过体外细胞实验和体内动物实验，我们不难看出MALAT1在胶质瘤细胞的增殖和凋亡中有重要作用，因此了解清楚MALAT1在胶质瘤细胞增殖和凋亡的作用机制有助于胶质瘤的治疗。

2.2 MALAT1可促进胶质瘤细胞的迁移和侵袭

胶质瘤的高侵袭性是胶质瘤患者预后不良的重要原因之一。近年来多项研究证实，MALAT1可以通过多种途径促进胶质瘤细胞迁移和侵袭。

MALAT1 可通过调控相关基因的表达，促进胶质瘤细胞迁移和侵袭。研究人员通过在线生物信息学工具StarBase预测了与MALAT1序列互补的候选微小核糖核酸miR-384。同时，研究者发现胶质瘤组织中miR-384的表达水平与高尔基膜蛋白1(GOLM1)呈负相关，而GOLM1的过表达促进了胶质瘤细胞的迁移和侵袭。结果表明，MALAT1的敲除通过抑制胶质瘤中miR-384/GOLM1轴的自噬来抑制细胞迁移和侵袭。除了分子水平实验外，研究者还通过建立异种移植模型的体内实验证实了MALAT1下调会导致体内肿瘤细胞生长受到抑制，阻碍胶质瘤细胞的迁移和侵袭。

在另外的一项研究中，研究人员发现miR-124可以逆转沉默MALAT1对肿瘤的抑制作用。除此之外，MALAT1过表达或miR-124抑制剂可以导致ZEB2表达升高。并且发现了一种调节胶质瘤进展的MALAT1/miR-124/ZEB2的新途径，可能为胶质瘤治疗提供一种有希望的策略。

综上所述，MALAT1在胶质瘤细胞的迁移和侵袭的生物学行为中扮演着重要角色，为靶向治疗提供了理论依据。

2.3 MALAT1可促进胶质瘤细胞产生化疗耐药

胶质瘤的治疗一般为手术切除肿瘤和术后化疗。并且化疗是治疗胶质瘤术后关键的一步。但其化疗效果有限，原因是胶质瘤细胞对替莫唑胺(TMZ)有化疗耐药性，因此明确胶质瘤化疗耐药的机制有助于制定更有效的用药策略、改善患者对化疗药物的反应。

研究证实，体内MALAT1过表达增强了脑肿瘤的TMZ抗性。研究人员实验表明，miR-101的过表达降低了胶质瘤细胞的TMZ抗性，并与MALAT1相比起拮抗作用。更重要的是，研究人员在胶质瘤细胞中证明MALAT1通过直接结合抑制miR-101信号通路来促进化学抗性。进一步研究表明MALAT1的敲除通过促进胶质瘤中的miR-101调节网络来降低胶质瘤细胞对TMZ的化疗耐药性。从而为胶质瘤基于TMZ的化疗提供了新的预后标记物和潜在靶点。

另外一项研究中，研究人员经过实验发现MALAT1致敏患者来源的胶质瘤细胞可以消除TMZ细胞毒性。同时，实验发现纳米颗粒包裹的抗MALAT1 siRNA在体内递送可以增强TMZ对胶质瘤细胞异种移植物的小鼠杀瘤效力。总之，这些发现支持MALAT1作为胶质瘤化学增敏的靶点。

MALAT1也与血液肿瘤屏障(blood tumor barrier， BTB)的完整性有关，因为它的下调破坏了该屏障的完整性，使化疗药更容易进入肿瘤组织，从而提高胶质瘤的化疗效果。胶质瘤的化疗耐药原因之一就是由于BTB的存在，它降低了化疗药物的输送效率，从而导致只有极少量的化疗药能到达肿瘤产生杀死肿瘤细胞的作用。

在探究调节BTB功能可能的分子机制实验中，研究人员发现MALAT1在胶质瘤内皮细胞的微血管中的表达上调，敲除MALAT1基因会导致BTB受损和通透性的增加。因此，通过敲除MALAT1会导致BTB通透性增加，从而使化疗药的利用率提高来改善胶质瘤化疗效果。这将有助于建立人类胶质瘤的潜在治疗策略。

3. 小结

近年来，随着对肿瘤相关分子标志物的研究，在很多恶性肿瘤细胞中发现MALAT1的表达，如肺癌、乳腺癌、胶质瘤等。在胶质瘤相关分子的实验研究中已经证实MALAT1具有促进胶质瘤细胞侵袭、增殖和抑制胶质瘤细胞凋亡的作用，并且会使胶质瘤细胞对一线化疗药TMZ产生耐药性，从而使胶质瘤治疗难度越来越高，预后越来越差。

这些研究的发现为胶质瘤的发生发展提供了更深入的了解，有助于更好地了解胶质瘤的发病机制，更重要的是有助于开发更有效的治疗方案，为胶质瘤患者提供一个可能更有效的治疗靶点，提高胶质瘤的治愈率，降低复发率和死亡率，同时改善预后。尽管已经发现MALAT1 在胶质瘤中的多种作用，但它在胶质瘤中的其他作用机制仍待进一步发掘。

另外，虽然研究人员已经研究证实了MALAT1在胶质瘤的发生发展过程中扮演着重要角色，但是以MALAT1为治疗靶点的临床应用却少之又少，因此，今后我们应该把更多精力放在其临床应用上，这样才能使其作用最大化，为人类带来福音。

来源：徐立博,袁铠锟,李青松.长链非编码RNA-MALAT1在胶质瘤中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(14):2666-2669.