作者：彭楠，程传东，计颖，中国科学技术大学附属第一医院神经外科

磁共振引导激光间质热疗术（magnetic resonance-guided laser-induced interstitial thermotherapy,MR-gLTT）是一种脑深部实体肿瘤的微创治疗新方法。MR-gLTT对高龄、一般状况差、颅内多个病灶者具有安全、创伤小、手术时间短的优势，适合无法耐受开颅手术、开放手术难以暴露的胶质瘤、转移癌、海绵状血管瘤、放射性坏死等疾病，成为有效治疗颅内肿瘤的一种方式。

既往研究指出：MR-gLTT因无法获取病理对于原发脑胶质瘤并非首选治疗；对于复发高级别胶质瘤、放射性坏死、直径小于3cm的深部占位、全身状态差难以耐受开颅手术者，尤其对于KPS评分较差的患者，MR-gLTT可延长生存期，使患者获益。然而近期对原发和复发胶质瘤研究提示，MR-gLTT治疗与常规手术治疗患者在总生存期和无瘤生存期无差别，对肿瘤体积小于3cm3以及病灶深在（如丘脑肿瘤）患者，预后优于开颅手术。本文就MR-gLTT可诱导血脑屏障通透性增加、诱导免疫应答、治疗深部脑胶质瘤与假性进展展开综述。

激光间质热疗（laser-induced interstitial thermotherapy,LITT）最早于1983年提出，对胶质瘤、转移瘤、海绵状血管瘤、假性进展等既往需开颅手术治疗的疾病，LITT具有精准度高、手术时间短、治疗效率高、并发症发生率更低等优势。然而当时技术无法监测靶区温度这一重要参数，导致毁损范围不可控，限制该项技术的发展。

1990年，SUGIYAMA等在CT引导下使用钇铝石榴石激光消融治疗脑肿瘤5例；JOLESZ等报道MRI引导颅内肿瘤激光热疗，上述研究无法做到实时监控温度变化和范围，但可在一定程度上提高病灶消融精度。近年来立体定向技术与MRI技术进步，可将激光光纤精确放置于靶区，并使用MRI准确监测靶区温度变化，促进MR-gLTT技术成熟，使该技术得到快速推广。

1. MR-gLTT治疗颅内病变

MR-gLTT适应证尚无明确标准，目前认为MR-gLTT主要优势在于位置深在、暴露过程可能损伤重要功能、肿瘤直径3～4cm、多发病灶、难以耐受开颅手术的颅内病变患者。然而即使符合上述条件的患者，使用MR-gLTT治疗仍存在无法获取病理的缺陷，因此，对于淋巴瘤、无法在其他部位获取病理的转移癌无法进一步指导放化疗，使MR-gLTT治疗受到限制。

目前有研究报道：按照激光光纤套筒置入的规划路径，先使用活检针取得病理后，再置入光缆进行毁损未对手术精度产生影响。目前文献虽提及MR-gLTT对多发病灶具有一定优势，然而在实际手术中受体位和消毒范围影响限制MR-gLTT使用，目前尚无对多发占位进行分期治疗的报道。个案报道儿童岛叶胶质瘤开放性手术后复发行MR-gLTT治疗，首次治疗后患者症状未见好转，复查考虑肿瘤残留伴部分复发，再次行MR-gLTT治疗，伴随着患者肿瘤负荷减轻，癫痫未再次发作。

最早获得批准的MR-gLTT设备是美敦力公司Visu-alase系统（2007年美国食品药品监督管理局批准）和加拿大蒙特利斯公司Neuroblate系统（2009年）。我国目前已获得批准的是华科公司波长为1064nm Sino LITT设备。实验表明人体激光治疗的最优波长范围为1000～1150nm，该波长激光在人体组织中穿透距离最长。因此波长为1064nm设备，穿透范围长而温度升高慢，波长为980nm设备，穿透范围短而温度升高快。目前使用波长为1064nm设备较多，然而对于两种设备优劣及选择依据尚未见报道。

MR-gLTT根据术前MRI规划置入路径，麻醉后按照术前规划路径置入激光光纤套筒，套筒具有冷却器、散射器和温度感受器。冷却器可降低激光导致的碳化和气化，增加组织热吸收范围；散射器可使靶区内能量均匀和对称分布；温度感受器可设置温度阈值，一般设定探头温度范围为45～90℃，探头外周温度上限值为50℃，以防止损伤邻近正常脑组织。

肿瘤组织吸收激光光子，将激光光子转化为肿瘤组织内部热能。治疗时监测肿瘤外周健康脑组织温度在45℃以下以防损伤健康脑组织；控制肿瘤中心区域温度在90℃以内以防产生组织气化现象。MRI软件生成热图将热变化可视化，监测肿瘤温度和治疗时间并预估肿瘤坏死。

在消融过程中监测病灶热变化，对于确保病灶完全消融至关重要。由于散热效应，靠近病灶的脑脊液间隙或血管可将消融病灶热量散发出去。虽然这种效应会导致消融不完全，但它也可以作为绝缘体保护附近重要结构免受消融区产生的热损伤。但MR-gLTT监测含脂肪病变的热变化较困难，脂肪中的化学成分会影响热监测MRI序列，导致温度读数错误。

2. MR-gLTT增加血脑屏障通透性和免疫反应

MR-gLTT治疗颅内肿瘤首要目的是使肿瘤细胞死亡，在治疗过程中以探头为中心，治疗热量随着与探头距离增加形成温度梯度，探头中心区域肿瘤细胞呈现坏死凋亡，凋亡外周出现环形富含巨噬细胞的肉芽组织，外周出现血管源性水肿区，远离处理中心的区域组织活力呈放射性增加；目前认为这种热量梯度形成是免疫调节的根源。局部热疗产生的免疫变化可大致分为三组相互关联效应：直接影响肿瘤细胞的效应，调节免疫细胞功能和激活的效应以及改变肿瘤微环境的效应。

局部热疗影响肿瘤和免疫细胞的具体变化包括：（1）肿瘤抗原密集外泌体释放；（2）免疫刺激热休克蛋白（heat shock proteins,HSP）；（3）细胞因子和趋化因子产生增加；（4）增强抗原呈递细胞（antigen-presenting cells,APC）、细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）活性；（5）血脑屏障破坏；（6）血管扩张与灌注增加允许更大免疫监视。总的结果是免疫刺激和免疫抑制作用结合，调节身体对治疗的反应，并提供热疗与免疫联合治疗的可能性。

一项针对胶质母细胞瘤研究显示：LITT能够引发强烈局部免疫反应，通过激活CD8和巨噬细胞浸润以及程序性死亡配体1（programmed cell death 1 ligard 1,PD-L1）表达实现局部免疫反应，这项研究是首次在临床实验观察到，LITT治疗后组织中CD8细胞渗透和PD-L1表达均增加的现象。

LITT治疗后免疫反应增加的机制为中枢神经系统抗原获取出现在同侧淋巴结，LITT使局部血脑屏障破坏，继而释放中枢神经抗原和肿瘤抗原到淋巴系统，引发特异性肿瘤免疫应答。LITT使瘤内高温，诱导肿瘤特异性免疫反应，使免疫原性肿瘤细胞死亡，早期研究应用于转移性黑色素瘤，对LITT治疗后患者使用肿瘤相关抗原CTLA-4抑制剂，患者可产生持久免疫应答。越来越多证据表明：LITT可提高实体肿瘤免疫治疗疗效并对原发肿瘤有效。

血脑屏障的相对不渗透性，保护大脑免受循环毒素影响，并有助于实现最佳神经元功能所必需的大脑微环境。然而，在肿瘤和其他中枢神经系统疾病背景下，血脑屏障和最近发现的血肿瘤屏障，阻止有效药物传递。克服以上两个障碍，以优化中枢神经系统疾病的化学治疗受到广泛关注。

MR-gLTT使血脑通透性增加的原因是升高温度，下调紧密结合蛋白（claudin-5和occuden-1）的表达，使高分子量递质通过和增加内皮细胞的胞饮作用，局部血脑屏障通透性增加，使药物进入病灶剂量增加，从而获得更好的化疗效果，基于动物模型显示两者协同可增加血脑屏障开放，并使质粒内药物在目标区域增加释放，显著提高了动物模型的生存率。

LEUTHARDT等通过测量经LITT治疗后复发胶质母细胞瘤行MRI增强检查时，造影剂钆从肿瘤周围血管分布至整个肿瘤的时间，发现造影剂钆进入肿瘤时间缩短，提示肿瘤周围区域血脑屏障通透性增加，增加时间约持续4～6周。

在另一项研究中，通过测定血脑屏障通透性增加的外周标志物血清神经元特异性烯醇化酶（neuronal-specific enolase,NSE）水平，对LITT治疗后患者血脑屏障水平进行定量评估，结果提示血脑屏障在LITT治疗后24h开始开放，术后2周达到最大值，在第8周恢复到术前水平。LITT与化疗协同治疗、与肿瘤免疫治疗以及与原位疫苗接种的协同作用，提供了一个可能更有效提高化疗效果的方法。

3. 脑深部胶质瘤的MR-gLTT治疗

丘脑胶质瘤可供选择的治疗方式较少，肿瘤活检后放化疗因肿瘤负荷较重、占位效应及水肿难以缓解导致患者总生存期短；开颅手术可提高患者总生存期，然而难以达到肿瘤全切，术后患者偏瘫、昏迷，死亡发生率高，导致丘脑胶质瘤患者整体愈后差。目前对于儿童低级别丘脑胶质瘤行肿瘤切除术，因术后神经可塑性好，患儿预后较好。而对于成人丘脑肿瘤切除手术报道不多，一项纳入41例患者研究，包含12例成人丘脑胶质母细胞瘤，其中8例失访，2例患者术后1个月死亡，1例患者术后5个月死亡。

另一项纳入49例患者研究未指明成年患者数量及整体生存期，报道指出术后并发症发生率达81.6%，其中术后新出现功能缺失占36.7%,2例患者因术后出现肿瘤复发接受二次手术。一项纳入111例成人高级别丘脑胶质瘤行肿瘤切除术，术后病死率10%。近期一项纳入53例丘脑胶质瘤（高级别40例，低级别13例）研究提示总生存周期分别为23.7个月和25.39个月，未报道术前症状缓解情况，术后新增症状占整体20%。

对于使用MR-gLTT治疗丘脑胶质瘤的报道较少。文献报告：使用软件根据热损伤阈值计算获得黄色毁损范围（核心区域）在98%，采用温度高于43℃、时间大于2min进行毁损，蓝色毁损范围（外周区域）在95%，采用时间大于10min进行毁损。术前肿瘤平均体积12cm3，术后3个月缩小42.9%。术后8例患者无瘤生存时间6.1个月（生存时间1.1～15.1个月），6例患者在手术期间出现功能障碍，2例患者因出血死亡。

一项共纳入45例行MR-gLTT治疗的低级别胶质瘤，4例为原发首次治疗，肿瘤平均大小2.5cm3，术后出现动眼障碍，术后随访28个月肿瘤未见进展；5例经手术切除、放疗及化疗复发后低级别胶质瘤病灶大小平均4.8cm3，术后未出现并发症，术后随访23个月病灶无进展。丘脑胶质瘤行MR-gLTT治疗，并发症发生率与肿瘤大小及肿瘤级别密切相关。

切除岛叶胶质瘤具有挑战性，并有较多言语、运动、记忆等功能缺失风险。随着显微神经外科发展，手术治疗岛叶胶质瘤成功率较高，并发症风险逐渐减低，因此，对岛叶胶质瘤是否行MR-gLTT治疗具有一定争议。

1例68岁女性左侧岛叶低级别胶质瘤，在接受定向活检明确病理后，选择MR-gLTT治疗，孤立性病灶大小40cm3、完全位于左侧岛叶，术前设计分次放置激光束，首次毁损上方10cm3后，继续将激光束置入肿瘤深部热凝28cm3体积。术后2年随访原病灶处MRI异常信号为5cm3，从手术开始18个月后MRI复查病灶处于稳定状态。1例对儿童复发低级别胶质瘤，经MR-gLTT治疗后载瘤负荷降低，癫痫等相关症状治疗后未再次出现。对于孤立的岛叶胶质瘤，MR-gLTT是一个可选择的方案，然而相关研究少，并非岛叶胶质瘤首选治疗方案。

4. 颅内转移癌与胶质瘤假性进展的LITT治疗

颅内转移癌与胶质瘤假性进展患者，在经历一次或多次手术以及放疗和（或）化疗后，部分患者一般状况较差，难以耐受再次开颅手术。颅内转移癌与胶质瘤假性进展的治疗目标具有一致性，以延长患者生存周期、提高生存质量及降低类固醇类药物使用剂量为治疗目标，因此，目前研究多将颅内转移癌与胶质瘤假性进展的LITT治疗共同纳入临床研究。

胶质瘤在接受放疗后短期内出现病灶进展，多考虑假性进展可能，虽也有胶质瘤复发可能，但胶质瘤复发与假性进展治疗目标与治疗方式相同。一项多中心研究共纳入42例患者（活检证实19例为放射性坏死，20例为肿瘤复发或转移，3例无病理结果），对肿瘤大小、KPS评分、生存期、总生存期、类固醇使用情况等5个指标进行分析，结果显示：术前肿瘤大小平均6.4cm2，在26周后随访无瘤生存率74%，术后KPS评分未见下降，类固醇使用量较术前下降，5例患者（12%）出现言语、运动等并发症；所有患者12周存活率为86.5%,26周存活率为72.2%；肿瘤患者12周存活率为71%,26周存活率为64.5%；假性进展患者12周存活率为100%,26周存活率为82.1%。

另一项纳入12例患者（10例转移癌，2例胶质母细胞瘤）研究显示：所有病人行LITT治疗后类固醇使用量减少，4例患者在随访中死亡，其中1例患者在行LITT治疗后8.1个月不明原因死亡，1例患者在治疗后26.4个月因肺部出血死亡，2例因颅内病灶进展分别在9.9个月和19.4个月死亡。

MR-gLTT治疗后生存期差别较大，一是目前相关研究仍少，难以按照病灶大小、患者基础情况作为研究基线进行对比；二是目前纳入及排除标准差异大，对研究结论造成较大偏倚。

MR-gLTT为颅内恶性肿瘤，尤其肿瘤难以暴露及难以耐受开颅手术者，提供了一种新选择，多数患者在治疗后可减少类固醇使用量，MR-gLTT应用为脑肿瘤治疗带来一种安全有效的治疗方式。MR-gLTT治疗直接使肿瘤细胞坏死，联合放疗、化疗以及免疫治疗的探索可能进一步使患者获益，改善患者预后。然而需要指出的是，随着医生手术技术和相关辅助技术进步，部分视为手术禁区、建议使用MR-gLTT治疗的疾病谱也在改变。

来源：彭楠,程传东,计颖.磁共振引导激光间质热疗在颅内占位性病变的治疗研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2024,28（07）:431-435.