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近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科张苏江团队在期刊《Blood cancer journal》（JCR分区 Q1，IF=12.8）上发表了一项研究——《The landscape of NUP98 rearrangements clinical characteristics and treatment response from 1491 acute leukemia patients》。该研究提出NUP98融合基因尤其是NUP98::NSD1阳性AML患者预后不佳，FLT3抑制剂（FLT3i）、Venetoclax（VEN）联合造血干细胞移植（HSCT）治疗能够显著改善这类患者的预后。

第一作者：田洁、朱勇梅，通讯作者：张苏江

研究背景

NUP98重排（NUP98r），即核孔蛋白98（NUP98）融合癌蛋白，已经在多种血液系统恶性肿瘤中被发现，包括急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL，尤其是T-ALL）等，尤其与儿童白血病及不良预后密切相关。NUP98r形成的融合蛋白通过将NUP98的N端与各种伴侣基因的C端（如HOX基因和非HOX基因）融合，参与白血病的发生，为AML预后不良亚型。本研究报告了来自瑞金医院单中心的大规模回顾性队列研究，全面分析了成人NUP98r白血病的临床特征、治疗反应和预后。

研究方法和临床特点

我们在2019年5月至2023年5月期间，通过RNA测序（RNA-seq）在1491例急性白血病（AL）患者中筛查出55例NUP98r阳性白血病患者（3.7%，55/1491），其中51例为急性髓性白血病（AML，4.6%，51/1099），4例为急性淋巴细胞白血病（B-ALL和T-ALL，1.0%，4/392）。这些患者中，28例为女性，27名例男性，年龄中位数为40岁（范围：4-79岁）。这些患者大多为新诊断的急性白血病，根据骨髓形态和免疫学检查，51例AML进一步分为原发性AML（45/51），治疗相关AML（t-AML，3/51）和继发性AML（s-AML，3/51），3例为早期T细胞前体白血病（ETP-ALL），1例为B-ALL。此外，原发性AML、治疗相关AML和继发性AML中NUP98r的比例分别为4.3%（45/1039），7.1%（3/42）和16.7%（3/18），也提示继发性AML（s-AML）中NUP98r的比例较高。最常见的伴随突变是FLT3-ITD，特别与NUP98::NSD1高度相关（21/25，84%）。此外，WT1突变在NUP98::NSD1患者中也很常见（40%），这些突变对患者预后具有重要影响。

图1. NUP98r与共存基因关系图

图2. 共现性与互斥性分析

图3. 患者免疫表型的热图

治疗反应和生存分析

所有AML患者的完全缓解（CR）率为37.3%（19/51），NUP98::NSD1患者的CR率显著较低，仅为8.0%（2/25），而非NUP98::NSD1患者的CR率为70.8%（17/24）（p < 0.001）。接受LIT + VEN治疗的NUP98::NSD1患者的CR率为50%（2/4），相比之下，单独接受IC治疗的CR率为0%（0/20）（p = 0.024），这表明单纯IC治疗的治疗效果较差，并且VEN联合方案在NUP98::NSD1患者诱导治疗中的潜在重要作用。在非NUP98::NSD1患者组中，接受LIT + VEN治疗的CR率为100%（4/4），而单独IC治疗的CR率为64.3%（9/14）（p = 0.278）。

在单因素分析中，接受FLT3i和/或VEN治疗以及HSCT的AML患者显示出更高的OS（p = 0.041和p < 0.001，分别），而FLT3、WT1、NUP98::NSD1和初始诱导治疗后的疾病状态在OS方面没有显著劣势（p = 0.857，p = 0.941，p = 0.870和p = 0.917）。对于AML患者的多因素Cox回归分析也显示，FLT3i和/或VEN治疗（HR = 0.013；95% CI：0.001~0.199；p = 0.002）和HSCT（HR = 0.003；95% CI：0.00006~0.099；p = 0.001）与OS显著相关。此外，年龄（HR = 1.100；95% CI：10.32~1.171；p = 0.003），白血球计数（HR = 1.031；95% CI：1.008~1.054；p = 0.007）和FLT3突变（HR = 0.006；95% CI：0.0002~0.145；p < 0.001）与OS显著相关。NUP98::NSD1（HR = 3.814；95% CI：0.333~43.737；p = 0.282）与单因素分析相似，可能是由于FLT3i和/或VEN以及HSCT有效改善这些患者的预后。

图4. NUP98::NSD1和非NUP98::NSD1 AML患者的CR率和OS

结论

本研究全面展示了NUP98r在成人急性白血病患者中的临床特征，并指出FLT3i和/或VEN联合HSCT的治疗方案显著提高了这类高风险患者的预后，为这类患者提供了新的治疗策略。

专家简介

张苏江 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院国家转化医学中心（上海）主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任

上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区血液科主任

中华医学会血液分会白血病淋巴瘤学组副组长

中华血液学杂志通讯编委

白血病淋巴瘤杂志编委

CSCO白血病专家委员会副主任委员

中国老年医学学会血液学分会常委

中国老年医学学会血液学分会白血病学术委员会副主任委员