作者：张晗，孙瑶，同济大学口腔医学院同济大学附属口腔医院种植科

先天缺牙（tooth agenesis,TA）是口腔常见的牙发育异常性疾病，其特点是个体因先天性原因而缺失一部分或全部乳牙或恒牙牙胚。根据缺失牙的数量，先天缺牙可以分为以下三种类型：少数牙缺失（缺少1～5颗牙），多数牙缺失（缺牙数超过6颗）以及全口牙缺失。根据是否伴随综合征，先天缺牙也可分为综合征型先天缺牙和非综合征型先天缺牙。迄今为止，已识别出90多种与中度到重度牙发育不全有关的综合征，包括唐氏综合征、外胚层发育不良以及唇腭裂等。

目前，先天缺牙相关的致病机制尚不明确。多种因素都可能阻碍或干扰牙胚的发育，如遗传因素、物理创伤、放射性辐射以及传染性疾病等。明确先天缺牙致病基因，深入研究遗传学病因机制，可以更好地理解先天缺牙的发生与发展过程，提出有效的针对性预防与治疗措施。通过对先天缺牙患者进行遗传基因检测，已确认了一系列与缺牙相关的致病基因，包括WNT10A、MSX、PAX9、TGFA和AXIN2等。这些基因编码的蛋白涉及Wnt/β-catenin、TGF-β/BMP和Eda/Edar/NF-κB等多个信号通路，这些途径在牙发育过程中扮演着至关重要的调节作用。

本文简要综述了与先天缺牙相关的致病基因和其异常信号通路。一方面，随着对先天缺牙致病机制深入的了解，尤其是基于模式生物的研究，遗传学干预正在成为一种治疗先天缺牙的潜在策略。目前已经有概念提出，通过对信号转导网络的干预可以治疗牙缺失，而且一些实验研究已经证实调节特定的信号通路能够纠正遗传突变引起的牙缺失。

另一方面，即使不同先天缺牙致病基因突变的患者表现出统一的“牙数目减少”表型，但是其牙缺失数量、缺牙好发位点和是否伴随其他器官或组织的异常等情况各异。本文简要回顾了在人类先天缺牙患者中观察到的不同致病基因的临床特征，并探讨了先天缺牙致病基因与肿瘤之间的潜在联系。

1.先天缺牙相关基因致病机制与潜在治疗策略

1） Wnt/β-catenin信号通路：

Wnt信号通路在牙胚形成与发育中发挥着关键的调控作用。它通过Wnt蛋白家族与细胞外受体及细胞内效应器相互作用，触发下游反应链，进而调控基因转录和蛋白质表达。在此通路中，β-catenin是一个核心分子，能与TCF/LEF（transcription factor/lymphoid enhancer binding factor）结合，促进Wnt靶基因转录。WNT信号通路相关基因的不同突变组合能够不同程度地影响牙的发育，导致牙缺失。

牙胚上皮细胞中β-catenin的缺失会阻碍牙胚发展，导致无法进入蕾状期。与此相似，牙胚间充质中β-catenin的条件性敲除会阻止牙胚发育至帽状期。此外，调节Wnt信号的激动剂（如R-Spondin 3）和抑制剂（如Dkk1）的表达，也能够影响Wnt信号的传递，进而影响牙胚的发育。

Pitx2转录因子与Wnt信号的Lef1转录因子互作，调节牙胚上皮干细胞的稳态及牙胚信号中心形成。Sox2能够抑制Pitx2的转录活性，进而影响Pitx2对Lef1启动子的激活。Pitx2的缺失会延迟牙胚上皮的内陷，减少Shh的表达。这种Pitx2-Sox2-Lef1轴的异常可能会导致切牙牙胚发育停滞。牙胚上皮中Sox2的条件性敲除可导致切牙发育停滞，减少干细胞的增殖和分化，而过表达Lef1能够挽救停滞的牙胚发育。

Sostdc1位于人类染色体7p21.2上，编码的蛋白能够同时拮抗Bmp和Wnt信号，是治疗先天缺牙的潜在靶分子。Sostdc1的缺失会导致多生牙的形成，而过度激活则会导致牙缺失。动物研究表明，通过敲除Sostdc1基因或使用抗Sostdc1抗体来阻断Sostdc1的功能，可以治疗由Msx1和Runx2等遗传因素引起的牙缺失。

2） TGF-β/BMP信号通路：

BMP信号通路异常同样会引起牙胚发育停滞，导致先天缺牙。Noggin作为BMP信号的拮抗剂，其过度表达会阻碍牙胚发育，表现出上皮Bmpr1a基因敲除的表型。这表明Noggin干扰了BMP信号在牙胚发育中的调控作用。Smad4是一种参与BMP信号传导过程的转录因子，其编码蛋白与其他Smad蛋白形成复合物，进入细胞核并与DNA结合，从而调控BMP信号下游基因的表达。在牙胚间充质中，Smad4的失活也会导致牙胚发育停滞。

Bmp4-Msx1轴在早期牙发育过程中发挥着重要作用。Bmp4是BMP信号中与牙发育密切相关的分子。其最初在牙胚上皮中表达，并诱导牙胚间充质中的转录因子Msx1和Msx2的产生。Msx1通过调Dkk2和Bmp4的表达，调控牙胚从蕾状期到帽状期的发育。随后，牙胚间充质中Bmp4返回牙胚上皮并诱导P21的表达。

Bmp4-Msx1轴的异常可能引起牙胚发育停滞，导致牙缺失。Msx1的失活会使牙胚发育终止于蕾状期，而同时缺乏Msx1和Msx2（Msx1-/-；Msx2-/-双基因敲除小鼠）则会使牙胚的发育提前终止于上皮增厚阶段。如果牙胚间充质中的Bmp4被敲除，将导致正常牙胚的发育停滞，甚至同样可使多生牙牙胚的发育停滞在蕾状期之前。

利用Bmp4-Msx1轴可以挽救停滞发育的牙胚，是干预先天缺牙的潜在策略。体外实验证明，Bmp4可以挽救Msx1突变引起的牙胚发育停滞。在Bmp4存在的情况下，Msx1突变牙胚可以从蕾状期发育至钟状期。而在体内敲除Sfrp2和Sfrp3基因的同时，应用Dkk抑制剂IIIC3a，同样可挽救停滞的Msx1-/-牙胚。Osr2是Bmp4-Msx1轴的负调控因子，其缺失Osr2可以挽救Msx1-/-和Bmp4ncko/ncko小鼠磨牙牙胚的发育停滞。

3） Eda/Edar/NF-κB信号通路：

Eda/Edar/NF-κB信号通路调控外胚层器官，是毛囊与牙发育的关键。Eda、Edar和Edaradd等基因的异常可能导致非综合征型先天缺牙和少汗外胚层发育不良症（hypohidrotic ectodermal dysplasia,HED）等。这两种疾病在表型上存在重叠，都可能出现牙的缺失。随着相关研究的深入，有报告称HED和Eda相关的非综合征型先天缺牙可能是严重程度不同的同一种疾病。

Eda/Edar/NF-κB信号通路在决定牙的数量和大小中起着关键作用。牙发育起始时，成牙区的上皮细胞聚集形成特定的细胞群体，进而发展为起始结（initiation knot,IK），这个信号中心通过发射信号促进周围细胞的增殖，从而完成牙胚从上皮增厚期到蕾状期的转变。蕾状期时，IK细胞通过细胞凋亡而消失，Eda/Edar/NF-κB信号在这一阶段特异性地发挥作用，调节切牙发育的大小。

Tabby（Eda）和Sleek（Edar）基因突变小鼠表现出牙数量减少、体积减小等特征，而通过对牙胚上皮特定激活Eda/Edar/NF-κB信号的基因编辑技术可以纠正这些异常表型。同样，在遗传性EDA缺失的犬类中，通过静脉给予可溶性重组EDA也可以挽救牙数量减少的表型，恢复其正常数量。

2.先天缺牙致病基因的临床特征与肿瘤易感性

1） 先天缺牙致病基因的临床表现和关联畸形：

先天缺牙致病基因异常导致的牙缺失可能伴有结构的改变和畸形、萌出过程的延迟及其他口腔及颅颌面异常。具体来说，一些患者可能表现出上颌侧切牙显著缩小、唇腭裂以及颅颌面畸形等特征。例如，唇腭裂患者经常缺失上颌侧切牙，而涉及MSX1、PAX9、IRF6和TP63等基因的突变均可导致先天缺牙和唇、腭裂并发。WNT10B基因突变患者不仅表现出牙缺失，还可能伴有小牙症和牙槽骨发育不良。而在PAX9基因突变的情况下，患者上颌中切牙更易出现小牙症及牙发育不良。

不同基因突变引起的先天缺牙发生于特定位置的倾向各不相同。对于恒牙来说，磨牙尤其是下颌第二磨牙的缺失，可能与PAX9基因突变有更紧密的联系；相对而言，下颌切牙、第二前磨牙以及上颌侧切牙的缺失则更可能与EDA和EDAR的突变有关。WNT10A基因的双等位基因突变主要影响恒牙而非乳牙，这突显了WNT10A在乳牙与恒牙发育调控机制的差异性，目前已识别大量WNT10A的突变位点。

不同基因突变引起先天缺牙的机制也各有特点。例如，WNT10A突变细胞中PAX9、MSX1、AXIN2和RUNX2已知的牙发育相关基因的表达受到干扰，而WNT10B突变对其他牙缺失基因表达没有显著影响；PAX9的移码突变、错义突变和无义突变均可能引起缺牙，但单倍不全造成的表型最为严重；与PAX9不同的是，尽管MSX1突变亦会导致家族性的非综合征型先天缺牙，但其突变的类型及位点与缺牙的严重程度无显著相关性。

2） 先天缺牙致病基因与肿瘤易感性的关联研究：

先天缺牙与肿瘤易感性之间的联系引起了科研人员的关注。由于肿瘤的发生与牙发育的信号通路有着潜在的关联，先天性缺牙的个体可能会成为癌症易感性的早期生物标志。WNT信号通路与先天缺牙紧密相关，涉及的先天缺牙相关基因包括WNT10A、WNT10B、AXIN2、MESD、LRP6和DKK1等。

研究发现，携带AXIN2基因变异的牙缺失患者在结肠癌的发生率上有所升高。实际上，除了结肠癌，AXIN2基因的突变不仅在结肠癌患者中发现，还在其他类型的癌症中如肝癌、前列腺癌、卵巢癌和肺癌患者体内观察到。但这种患癌倾向性仅在少数严重先天缺牙的患者中发现，仍需更多的流行病学调查和基因组测序分析来详细验证这两者之间的确切联系。

此外，PAX9是调控牙发育的重要转录因子之一，其突变常导致常染色体显性遗传的非综合征型先天缺牙。同时，PAX9也参与维持鳞状细胞的分化，该基因的功能缺陷也可能与肿瘤的发展和恶性转换有关，同样，先天缺牙相关的FGF3、FGF10和FGFR2等基因亦可能也与癌症易感性有关。虽然目前的研究表明先天性缺牙有望成为辅助预测癌症风险的工具，但是更多的研究仍然是必须的，以便准确描述二者之间的联系。

3.总结与展望

目前，虽然先天缺牙的具体致病机制仍有待充分揭示，但通过对患者的遗传基因分析，科研人员已经鉴定出多个与缺牙密切相关的致病基因及信号通路。深入研究这些成牙信号调控网络，确定关键的调控分子，将为开发先天缺牙的新治疗方法提供重要的基础。通过调整特定缺陷基因的表达，修复信号传递缺陷，以及促进牙发育所需的细胞增殖与分化，是潜在的治疗途径。这类基于遗传机制的治疗策略一旦转化为临床应用，将为先天缺牙患者带来划时代的治疗选择，极大地提升其口腔健康和整体生活品质。

来源：张晗,孙瑶.先天缺牙致病基因的相关研究进展[J].中国口腔种植学杂志,2024,29(03):218-223.