作者：潘来胜，谢申浩，伍杰，唐斌，洪涛，南昌大学第一附属医院神经外科

颅咽管瘤（craniopharyngioma，CP） 是一种少见的颅内良性肿瘤，主要发生在鞍区和（或）鞍旁区域，尤其是鞍上区。CP 的全球发病率为1.34/1 000 000，尤以亚洲和非洲的发病率较高，并且好发于5～14 岁的儿童和50～74 岁的成人。ZENKER 是最早对CP 进行描述的人，他在1857 年的尸体研究中发现1 例含有胆固醇结晶的鞍上病变。

1904 年，ERDHEIM 根据解剖学研究证据，认为这些未知的鞍上病变起源于同一细胞，并将其命名为“ 垂体管肿瘤”。CUSHING 认为该肿瘤起源于残存颅咽管，于1932 年开始使用术语“颅咽管瘤”，并得以沿用至今。今天，据CUSHING 时代已经过去了近1 个世纪，CP 的手术治疗技术和内分泌治疗均取得了巨大的进展，围手术期死亡率从接近100%降至5%以下。即便取得了这些进展，但由于CP 的位置深较深，与视神经、下丘脑—垂体轴及重要组织血管结构的关系密切，且具有局部侵袭性，因此在治疗上仍面临许多挑战。近年来，对于CP 的手术治疗、放疗和化疗以及靶向治疗等均取得了一些新进展，本文对此进行综述。

1.　手术治疗

1.1　手术治疗的必要性和目标

CP 是一种良性肿瘤，手术治疗在其目前的治疗方案中具有重要作用，特别是在颅内压升高或存在视交叉压迫时，手术可以迅速缓解症状。手术亦可以作为一种预防措施，旨在避免肿瘤进展堵塞室间孔而导致颅内高压或压迫视交叉引起视觉功能受损。此外，由于CP 在诊断时往往体积较大，手术减容亦是后期放射治疗（radiotherapy，RT） 的基础，因为较大的肿瘤体积会降低RT 的效果。与CUSHING 时代不同，CP 手术治疗的目标并不仅限于肿瘤的切除，在现代手术设备和技术的加持下，单纯的全切肿瘤有时并不困难，难点在于肿瘤全切的同时，须尽可能减少术后并发症，特别是在保护下丘脑功能方面，应尽量做到维持或改善患者的生活质量。

下丘脑功能的保护对于患者的整体生活质量至关重要，当发生下丘脑功能障碍（hypothalamic dysfunction，HD） 时，可能会带来包括睡眠紊乱、体温调节功能紊乱、垂体功能减退、尿崩症、暴饮暴食或食欲减退等在内的一系列并发症，严重时可能会致死或致残。因此，手术治疗的决策过程必须综合考虑手术的急迫性、肿瘤特征以及患者的年龄和整体健康状况，以实现最佳的治疗效果。

1.2　手术方式

内镜经鼻手术（endoscopic endonasalsurgery，EES） 和开颅手术是治疗CP 的主要外科手术方法。传统上，CP 是通过开颅手术方式来切除的，手术入路包括翼点入路、额下入路、额底纵裂入路、眶颧入路和眶上入路等。虽然开颅手术可以提供更大的操作自由度，但这些方法不可避免的需要牵拉脑组织，且视野范围有限。

进入21 世纪以来，EES 在颅底重建、设备和器械方面的巨大进步彻底改变了前颅底手术方式。与开颅手术相比，EES 提供了良好的手术视野，可以清晰地分辨出肿瘤与周围重要神经血管结构之间的关系，清楚地观察到肿瘤切除程度，且无需牵拉脑组织。基于EES 的这些优点，南昌大学第一附属医院神经外科洪涛教授通过在内镜下的临床观察、影像学和病理学研究，提出了基于肿瘤起源的新分型，即中央型、下丘脑垂体柄型、鞍上垂体柄型和鞍内垂体柄型。

基于影像学研究，提出“鹰嘴征”等一系列的影像学特征，在术前可以预测肿瘤类型，用于指导手术策略的选择，极大地提高了手术全切率，并降低了下丘脑损伤发生率。基于病理学研究，提出肿瘤起源点与下丘脑—垂体柄之间存在突出的“指头样”结构，这些“指头样”突起是造成下丘脑损伤的关键结构，且只出现在下丘脑—垂体轴，也是极易残留肿瘤的区域，因此这些部位的分离需极度小心，并且需掌握界面钝性分离技术。基于术中内镜观察，将下丘脑损伤分为4 种模式，包括无损伤、轻微损伤、单侧损伤和双侧损伤；可以利用术前和术中观察CP 起源来预测这4 种下丘脑损伤模式，并与下丘脑功能预后建立联系，损伤分级越高，术后下丘脑功能越差。

为进一步评估该下丘脑损伤分型预测术后下丘脑肥胖的准确性，洪涛团队将其与国际上广泛使用的用于评估下丘脑损伤的Puget分级、Müller 分级和Roth 分型进行乐比较，发现其在预测术后下丘脑肥胖中具有明显的优势，并且发现手术造成的下丘脑损伤是导致术后下丘脑肥胖的根本原因。除此之外，还强调了保护下丘脑—垂体轴的重要性，并总结出每种类型肿瘤手术方式的特殊性，这些方案的成功应用充分践行了精准神经外科理念。

根据洪涛团队的观点，CP 手术的核心是保护下丘脑—垂体功能，由于肿瘤起源和分型不同，对应的肿瘤特征亦有差异，需要采取不同的手术操作技术。

（1）中央型CP：起源于漏斗结节—垂体柄轴一线，呈内生型生长形态，通常沿中线生长，肿瘤的周围包裹着垂体柄和下丘脑组织；手术方式是切开肿瘤表面薄层的垂体柄组织，沿肿瘤与菲薄垂体柄之间的界面分离，主要是沿垂体柄界面向上分离，直至肿瘤与下丘脑之间的正确界面，以达到肿瘤全切并最大限度保护下丘脑的目的；此类型肿瘤往往对双侧下丘脑都存在侵袭，虽然保留残存垂体柄存在困难，但也应尽可能保留。

（2） 下丘脑垂体柄型CP：起源于下丘脑漏斗结节和垂体柄上段交接处，呈外生型生长形态，肿瘤通常偏向肿瘤起源点一侧，垂体柄保留相对完整；手术过程中需先确定垂体柄及其与下丘脑交界处，探明肿瘤起源点后，从起源点对侧开始分离，最终分离至起源点作重点处理；手术核心依然是全切肿瘤并最大限度保护下丘脑，不同的是，这类肿瘤通常累及起源点一侧下丘脑，而对侧下丘脑通常可保留完整。

（3） 鞍上垂体柄型CP：起源于中下段垂体柄，呈外生型生长形态，肿瘤偏向起源侧，与下丘脑垂体柄型CP不同的是，该型肿瘤起源点更靠近垂体柄下方，因此垂体柄下段可能表现为膨胀粗大；手术过程同样是先核实垂体柄和起源点位置，从肿瘤外侧分离，最后汇合至起源点，重点寻找到正确分离界面，连同指头样结构一起分离，达到肿瘤全切并保护垂体柄；通过病理学研究发现此处的指头样结构相较下丘脑邻近区域并不丰富，且更为平坦，因此全切除相对简单。

（4）鞍内垂体柄型CP：肿瘤表现形态各异，起源点位于鞍内段垂体柄，主要特点是在鞍内膨胀型生长，可以将鞍隔抬起，并向下丘脑方向生长，最终对下丘脑形成推挤压迫；也可以由鞍内垂体柄向鞍上垂体柄生长，再向第三脑室内内生型生长，肿瘤在鞍上的形态类似于中央型，垂体柄和下丘脑组织包裹在肿瘤表面；对于鞍内垂体柄型CP 的切除，前期需要特别注意保护肿瘤囊壁的完整性，在肿瘤较饱满形态下更有利于肿瘤与正常组织界面的确定，进一步保护残存垂体等组织；对于肿瘤鞍内膨胀型生长类型，通常鞍隔面的分离比较困难，可采用鞍隔环切术，但需注意对垂体柄向鞍内延续区域的保护；对于肿瘤在鞍内垂体柄向鞍上垂体柄生长，再向第三脑室内内生型生长类型，沿鞍内界面可以向上延续寻找到肿瘤与垂体柄、下丘脑之间的正确界面，可类比中央型CP 的切除方法。

如上结合神经内镜的优势和不同CP 分型的手术要点，有利于进一步提高肿瘤全切率并减少手术并发症。2022 年，一项比较EES 与开颅手术切除CP手术结果的荟萃分析发现，在2 种手术方式均能完全切除肿瘤时，EES 在完全切除（gross total resection，GTR）率和视力结果方面优于开颅手术，并且EES 的脑脊液漏以外并发症发生率低于开颅手术；尽管与开颅手术相比，EES 的脑脊液漏发生率显著增加，但脑膜炎的发生率并没有显著差异。

虽然EES 的脑脊液漏率相对较高，但近年来的研究表明，得益于颅底重建技术的进步，脑脊液漏率已逐渐降低，在经验丰富的CP 治疗中心，脑脊液漏率已降至5%～7%。这些令人满意的结果强烈提示EES是一种可行且有效的手术方法，其优越的GTR率和良好的视力结果以及较少的并发症使其成为一种更有吸引力的选择。

然而，EES 也存在一些局限性，主要是对于明显横向延伸的肿瘤，此时开颅手术仍然是主要方式，正如欧洲神经外科学会所建议的那样，对于纯鞍内及位于中线和视交叉后的CP 且无侧向延伸时首选EES，而当肿瘤位于颈内动脉外侧时首选开颅手术，单纯位于第三脑室内的CP 既可以选择EES 也可以选择开颅手术方式。此外，神经内镜手术要求术者具备较高的专业技术水平，术者需要经过专业内镜技术训练。因手术需要双人操作，还要求术者和助手训练磨合，才能在狭长的手术通道中密切配合。

1.3　手术切除程度的选择和相关争议

手术切除程度的选择是CP 手术治疗中的核心问题，涉及在GTR 和次全切除（subtotal resection，STR） 之间的权衡，其影响因素较多，包括患者的年龄以及肿瘤大小、位置、钙化和与周围结构的黏连及（ 或） 侵袭程度等，其中最主要的是肿瘤与下丘脑的黏连和（或）侵袭程度。

GTR 通常被认为是治愈CP 最简单的途径，但有时实现GTR 并不容易，特别是当肿瘤涉及下丘脑时，由于下丘脑结构的保护是手术的重点，损伤后可能会导致相关并发症的发生，并且降低生活质量。因此，对于手术切除程度的选择，根据肿瘤与下丘脑的关系可以大致分为2 种观点，一种观点认为只要可行就应该GTR，另一种观点认为只要肿瘤侵犯下丘脑就选择STR。

支持GTR 的观点是基于CP 是良性肿瘤的组织学基础，即CP 是一种可以被治愈的肿瘤。持这种观点的学者认为，GTR 可获得更好的总体生存率和无进展生存率，STR 将导致更差的肿瘤控制率，并可能增加视力恶化的风险。ELLIOTT 和SYMON 等认为拒绝GTR 可能会使患者失去获得治愈的最佳机会，尤其是初发肿瘤；YASARGIL 等认为，由于复发后的治疗更加困难，手术策略是GTR； SADASHIVAM等表示复发肿瘤的GTR 率更低； SHI 等表示，为避免涉及下丘脑结构或造成脑积水的肿瘤复发后再次接受治疗，以GTR 为目标的手术仍然是CP 初次治疗的标准方案，尽管部分病例术后患有HD；APRA 等发现在一些患者中HD可能是由肿瘤本身而不是手术引起的，且一些术前Puget 2 级肿瘤可以在实现GTR 的同时不造成下丘脑功能严重恶化。因此，只要有可能就应该实施GTR，即使是在有下丘脑侵袭的肿瘤中。

理论上，STR 的术后并发症应少于GTR，但YOUSUF 等的一项持续30 年的回顾性研究的结果表明，除GTR 组第1 年的HD 更明显以外（这种差异在后续的随访中逐渐消失），与2 种手术策略相关的术后并发症率没有显著差异。其他一些研究也得到了相似的结果，这似乎支持根治性切除的手术策略。然而，更多的研究发现STR 的并发症更少，因此，对于该问题还需要进一步研究。

此外，一些作者表示虽然STR 术后RT 可以提供良好的肿瘤控制，但是也会造成额外的并发症，尤其是对于发育中的儿童患者，因此建议儿童CP 应采取更积极的手术策略。STR 被普遍定义为去除肿瘤大部分体积，同时在原位留下部分肿瘤。与积极的肿瘤全切不同，STR 的策略是当有明确下丘脑受累证据时，在接触平面部位残留部分肿瘤。持此观点的学者认为应把下丘脑功能受损风险降至最低，因为HD 不仅会降低患者生活质量，还会明显加重照料者的负担，而且HD 治疗起来非常困难。

GORELYSHEV 等发现STR＋RT 的相关并发症比GTR 术后更少，且患者生活质量更高。在2018 年的一项荟萃分析中，作者发现在成人中单独的STR 术后肿瘤复发率最高，但当采用STR＋RT 策略时，虽然肿瘤复发率比GTR术后高，但并没有显著差异。此外，ZAMORA等表示，与初次手术组相比，复发手术组的GTR 率更低，但2 组的差异没有统计学意义。这些研究结果表明，单独采用STR 并不是最佳治疗方法，结合RT 才可以达到与GTR 相似的结果，虽然复发率仍然高于GTR，但没有显著差异。

1.4　小结

手术切除程度的选择由患者和医师共同决策，需要在细致的术前评估、充分的患者教育、明智的医学决策的基础上进行。除此之外，还需要考虑肿瘤特征，主要是下丘脑结构侵袭及其程度，以及患者对潜在风险和并发症的接受程度。在当前的医学实践中，手术切除程度的选择仍然是CP 手术治疗中一个备受关注且富有挑战性的问题。针对此问题，已经开发了一些基于术前影像来帮助判断肿瘤与下丘脑相对关系的模型，但解剖与功能并非一一对应，仅通过目前的影像学技术并不能很好地判断术中肿瘤与下丘脑的黏连和（或） 侵袭程度，以及根治性切除后是否会导致严重的下丘脑功能障碍，临床和术中评估仍然是制定治疗策略的核心。

既往研究表明，单侧下丘脑受损似乎并不会导致严重的HD，保留完整的对侧下丘脑或许可以在一定程度上弥补损伤侧下丘脑的缺陷。此外，还有作者发现，当肿瘤在术前已经累及下丘脑时，如果没有过多地黏附在下丘脑上，似乎可以将其切除而不会造成额外的损伤。这些结果表明神经外科医师经验的重要性——他必须决定在肿瘤切除过程中继续还是停止。

最近，一项来自荷兰的研究将2018 年5 月以后确诊为CP 的儿童集中于同一治疗中心，对集中治疗前后的治疗结果进行分析，研究表明CP 集中治疗可以获得更好的术后结果，进一步证实了术者经验和专业治疗团队的重要性。从肿瘤学角度来看，首次手术的完整切除被认为是最有效的治愈方法，因为复发病灶的后续治疗可能更为复杂，受制于目前影像技术水平，仅根据术前影像学上肿瘤是否累及下丘脑来判断是否应该行GTR 会使许多患者失去获得治愈的最佳机会，手术应在根治性切除肿瘤和损伤邻近重要神经血管，尤其是造成严重HD之间找到一个平衡点。

最近，由VAN SANTEN等提出的下丘脑综合征诊断标准或许有助于实现这一目标。洪涛教授团队提出的理论体系是CP 手术治疗的一大进步，他们通过术前影像预判肿瘤类型，进而判断肿瘤全切后下丘脑损伤程度，根据下丘脑损伤程度预测患者预后。这一理论体系的建立，为神经外科医师提供了更全面且深入的参考信息，有助于更好地制定手术切除计划以及更有效地评估患者的预后情况。

此外，要想进一步提高预后判断的准确性和效率，还可以利用人工智能和大数据构建更为完善的多学科综合预测模型，这种模型可以整合影像学、症状学和生物化学等多方面的数据，通过深度学习和机器学习算法，实现对肿瘤类型、下丘脑损伤情况以及患者预后的精准预测，从而对手术切除程度提供更高效精准的决策建议。此外，在病理学或分子水平上确定预后因素或许是值得期待的。

2.　囊内治疗

对于经过筛选的纯囊性CP 患者，囊内治疗是手术切除的替代方案之一，通常通过Ommaya囊进行，尤其是在儿童患者中，可以推迟发育中的大脑接受手术干预或放射治疗的时间。在囊性病变中，存在多种推迟侵袭性治疗的方案，如囊液抽吸和开窗术、囊内化疗、近距离RT 和囊内注射α 干扰素。

2.1　囊液抽吸和开窗术

立体定向手术或开颅手术置入Ommaya 囊是一种替代方案，可以快速减小囊肿体积并推迟放疗或手术切除时间，尤其是对于那些囊肿体积较大且产生明显占位效应的患者。MOUSSA等观察到通过囊内置管引流排空囊液后，患者的临床状态和视力得到显著提高；与此同时，他们亦发现在某些情况下，引流单个囊肿会导致局部压力变化，导致邻近小囊肿增大。

LOHKAMP 等则发现随着治疗时间的延长，可能在肿瘤的不同位置出现新的囊肿。因此，囊液抽吸可能更适合于没有多分叶的囊性CP。虽然囊内置管总体的并发症发生率较低，但因导管错位或堵塞造成的导管重置并不少见，且对于多囊和新发囊性病变，可能需要多根导管。

几位作者描述了通过囊壁开窗术可以长期减小囊性肿瘤体积的偶然发现。最近，STEIERT 等采用立体定向囊内—脑室导管植入术（在囊壁置管与脑室相通）治疗囊性CP，结果显示该方法可长期缩小囊性肿瘤体积，并且改善视觉症状。事实上，根据拉普拉斯定律，由于液体表面张力作用，似乎可以通过在囊壁上适当开窗以实现自发地排出囊内液体。然而，需要指出的是，尽管目前已有部分研究支持囊壁开窗术在治疗囊性CP 中具有一定效果，但由于缺乏大规模的临床研究和长期随访数据，仍需谨慎评估和应用该方法。

未来还需要进一步的研究来探索其适用范围、疗效、安全性以及长期结果，并且比较其与其他治疗方法的优劣。囊液抽吸或开窗术虽然可以快速缩小肿瘤体积和缓解相关症状，但后续囊液可能再次积聚，在可行的情况下应考虑放置导管或Ommaya 囊，以便后续的囊液抽吸或囊内注射。

2.2　囊内化疗

囊内化疗药物通常选择博来霉素。尽管博来霉素在大多数情况下耐受性良好，但由于缺乏高质量研究的证据，因此无法就囊内博来霉素的治疗疗效得出明确结论，并且由于渗漏时会导致严重的神经毒性，对导管密封的可靠性要求很高，目前这种技术已逐渐被淘汰。

2.3　近距离RT

自1951 年首次描述近距离RT 以来，已经发表了一些研究成果，但研究的数量相对较少。目前对于最佳RT 药物尚未达成共识，常用的有钇-90 （90Y） 和磷-32 （32P）。由于近距离RT 穿透深度较浅（3～4 mm），难以影响肿瘤实质部分，因此仅能用于治疗囊性CP。

值得注意的是，治疗后肿瘤囊壁常会与周围组织的黏连更加紧密，因此，对于初发患者不建议采取近距离RT。YU 等表示，使用32P 治疗单囊CP 比多囊CP 的反应更好。JULOW 等使用90Y 治疗复发囊性CP，其中囊性肿瘤患者的平均生存期为117.6 个月，而囊实性肿瘤患者的平均生存期为68 个月；大多数采用近距离RT 的囊实性CP 往往会导致实性成分生长，需要进一步治疗。

在最近的一项荟萃分析中，近距离RT 在儿童囊性CP 中显示出令人印象深刻的肿瘤控制率，作者认为该方案是治疗儿童囊性CP 的有效替代选择；与此相反，GABAY 等则认为与外部RT 相比，在儿童中使用近距离RT 时，其剂量计算更加困难，研究结果差异较大，并发症不可预测，因此不建议在儿童患者中应用。近距离RT 对于囊性CP 是一种有潜力的治疗方式，但由于缺乏高质量研究的结果，对CP 患者（尤其是儿童患者） 使用近距离RT 后，其肿瘤特征、更完整的结果报告以及进一步的研究可能带来新的提示。

2.4　囊内注射α干扰素

干扰素α 通过激活Fas 介导的细胞凋亡作为抗肿瘤药物，这是一种比博莱霉素和放射性同位素毒性更低的药物。国际多中心回顾性研究发现，囊内注射干扰素α 可以延缓疾病进展，几乎没有明显的不良反应，并可以推迟儿童囊性CP 患者接受手术或RT 的时间，从而降低对发育中大脑的影响。然而，囊内注射干扰素α 似乎只能发挥短期治疗作用，不会对疾病进展产生长期影响，依然无法避免后续采取其他治疗措施。

3.　RT

RT 是利用光子或质子进行体外照射的治疗。自20 世纪初以来，人们就开始尝试在CP 中使用RT，但效果不佳。直到1950 年LOVE 等将肿瘤部分切除后再进行RT，这一次他们取得了良好的效果。之后，随着技术的进步，出现了常规分割RT 和立体定向RT 技术等。目前CP 常用的RT 方法有传统RT、立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS） 治疗和质子治疗。

3.1　传统RT

RT 技术的进步提高了治疗的精确性，减少了对正常脑组织的暴露。目前，通过三维适形RT （three-dimensional conformal RT，3DCRT） 向整个肿瘤提供均匀剂量的照射，使控制率显著提高。调强RT （intensity modulated RT，IMRT） 是3DCRT 的一种形式，可通过改变射线强度，实现对特定肿瘤区域更强剂量的传递，同时进一步减少对周围正常组织的损伤。在某些情况下，与3DCRT 相比，IMRT 可以改善剂量均匀性并减少邻近结构接受照射的剂量。

KIEHNA 和MERCHANT 等证明，对于新诊断和复发的儿童患者使用3DCRT或IMRT 可以在实现肿瘤控制的情况下减少放射剂量。由于许多CP 的囊性成分在放疗期间会扩大，因此图像引导RT （image-guided RT，IGRT） 技术的应用可以确保治疗过程中对肿瘤的精确定位，有助于更好地控制肿瘤生长。虽然传统RT 取得了巨大进步，但治疗相关并发症制约了其在临床中的应用，如视力恶化、内分泌功能恶化、下丘脑萎缩、脑白质病变、智力下降和继发脑肿瘤等，进一步提高治疗精准度并减少RT 的不良反应是提高治疗效果的关键。为此，SRS 和质子治疗应运而生。

3.2　SRS

SRS 是一种非侵入性的RT 方法，可以从多个角度向肿瘤提供精确的高剂量辐射，以实现肿瘤的控制。该技术在治疗较小体积肿瘤方面表现出良好的控制效果，因为在同等条件下，这些肿瘤对SRS 的反应较更大体积肿瘤的快。不同的技术设备，如伽玛刀和赛博刀（cyberknife，又称射波刀），在临床实践中被广泛应用，尤其是赛博刀，作为传统SRS 的一项重大进步，将线性加速器与机器人技术相结合，通常可进行2～5 次大分割立体定向RT。

机器人技术的加入使其在RT 过程中更具有控制和灵活性，使辐射能够高度精确地瞄准靶区，这在CP 治疗中是至关重要的，有助于减少对正常组织和器官的影响，从而减少不良反应并提高患者的舒适性。已有几项关于使用赛博刀治疗CP 的研究，平均随访15～80 个月，肿瘤控制率为85%～94%，并发症发生率为0～7%。

SRS 在较小体积CP 中表现出良好的肿瘤控制效果，肿瘤控制率与肿瘤体积呈负相关。在CP 治疗中，SRS 与肿瘤STR 具有协同作用，特别适用于手术后残留病灶或小型实性复发肿瘤，然而，对于难以实现GTR 的患者，由于CP 的局部侵袭性及其邻近视神经结构，合适的患者选择对于SRS 治疗的成功至关重要。SRS 为较小体积CP 提供了一种精准的、非侵入性的治疗选择，其临床疗效在不同的设备和放疗方案中有所差异，需要进一步研究以评估最佳治疗方案和长期结果。

3.3　质子治疗

质子治疗在CP 中应用前景广阔，由于布拉格峰效应，质子治疗能够比光子治疗将更高剂量的能量传递到目标区域的同时减少对周围正常组织的影响。在儿童和青少年CP 中，质子治疗显示出令人满意的初步结果，包括较低的复发率和良好的局部控制率。脑组织受辐射影响会损害发育并导致神经认知功能下降，这种损伤与年龄呈负相关，并与受照射的大脑剂量和体积直接相关。

一些研究指出，与光子治疗相比，质子治疗的有效性差异不大，不良反应相似，但是能够更好地保留智力和认知功能。也有研究报道，RT 对认知功能的影响在12 岁以后较小。因此，对于不足12 岁的儿童，或许更应该选择积极的手术治疗策略以减少后续RT 的影响。

虽然质子和光子治疗对于肿瘤的控制率和总体并发症并没有差异，但患者及其家属明显更喜欢新的治疗方式，因为能够更好地保护正常脑功能，尤其是在2016 年推出的新一代质子治疗（笔形束扫描）具有更好的放射剂量分布，但需要更多的研究阐明其长期疗效和不良反应。尽管质子治疗初步展现出了一些优势，但仍然面临一定限制，包括质子治疗中心数量有限，治疗费用明显高于传统RT，以及因此而产生的精神压力和经济负担等。

总而言之，RT 是CP 治疗方案中不可或缺的组成部分，但其最佳治疗时机仍存在争议。SARKAR 等表示，与STR 后的早期RT 相比，采用术后密切监测的策略降低了疾病的长期控制率，但使RT 开始时间得以延迟（中位时间为57 个月），而且对整体功能、视觉和神经内分泌功能没有明显的不利影响。最近，有研究提出当无法进行根治性手术切除或不需要手术干预来缓解症状时，单独RT 可能是一种合适的选择。

影响临床决策的因素有很多，例如肿瘤质地、切除程度、患者年龄和合并症等，多学科讨论有助于最佳治疗方案的确定。作者认为，对于尚处发育阶段的儿童患者来说，适当推迟RT 时间是值得的，此时需要密切监测患者的肿瘤进展情况，以便在需要时及时启动RT，在保证治疗效果的前提下，尽可能减少对儿童生长发育的不良影响。

4.　靶向治疗

CP 可分为2 种不同的组织学亚型——造釉细胞型CP（adamantinomatous CP，ACP） 和乳头型CP（papillary CP，PCP），分子病理学已经确定了这些肿瘤亚型中的基因改变。ACP 由CTNNB1 基因（编码β-catenin）的体细胞突变驱动，主要是外显子3 的S33、S37、T41 和S45 点突变，这些突变导致β-catenin 不能被有效降解，在细胞内积聚并过度激活Wnt/β-catenin通路。

使用针对Wnt/β -catenin 通路的靶向治疗可能是治疗ACP 的新方向。然而，由于Wnt/β-catenin 是重要的细胞内信号通路，抑制该通路的同时必须不能损害正常的细胞修复和组织稳态功能系统，否则可能会导致不良反应。因此，在实际研究中并未得到令人满意的结果。与ACP 不同，PCP 经常携带体细胞BRAFV600E 突变，导致MAPK 信号通路激活。

这是一种主要的细胞内信号转导通路，参与基因表达以及细胞增殖、分化、有丝分裂、生存和凋亡等生物学过程。自2015 年首次报道使用达拉菲尼和曲美替尼（BRAF-MEK 抑制剂）成功治疗1 例多次复发的39 岁PCP 男性患者以来，不断有使用BRAF 抑制剂或联合MEK 抑制剂治疗BRAF-V600E 阳性PCP 的报道，虽然样本量都较小，但大多数肿瘤的体积都有所缩小且不良反应较少，常见的不良反应包括肝功能受损和皮疹。

目前，在PCP 药物治疗中，仍然存在一些问题需要阐明，如药物治疗的最佳时机、单独用药（BRAF V600E 抑制剂）和联合用药（BRAF-MEK 抑制剂）的选择以及治疗持续时间等，这些问题均值得深入研究。值得注意的是，ACP 和PCP 中这些突变的直接结果虽然激活了2 种不同的信号通路，但其他下游通路也被间接激活。例如，ACP 中在侵袭前沿周围，即栅栏上皮和邻近反应性神经胶质组织之间的界面，MAPK 通路也被激活。因此，有证据表明靶向抑制ACP 中的MAPK 通路并抑制其中的IL-6 信号传导，可能具有治疗价值。

得益于分子生物学的进步，在CP 中，一些分子靶点不断被发现，例如白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD） 276/B7-H3、程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）、T 细胞活化的V 结构域免疫球蛋白抑制因子（V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation，VISTA）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR） 和血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，这些分子靶点可以作为潜在的靶向治疗目标。

目前已有一些靶向药物被用于治疗CP，如维莫非尼、考比替尼、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗等，这些药物可以干扰肿瘤细胞的信号传导通路，从而抑制其增殖。虽然新的潜在治疗靶点不断被发现，但其治疗效果仍需要进一步的研究和验证。同时，也需要考虑患者的个体差异和肿瘤的分子特征，以确保治疗的有效性和安全性。如何避免和挽救下丘脑损伤是CP 治疗的关键核心问题，为突破此瓶颈，本团队研究了CP与周围神经血管组织的病理关系，证实指头样突起是造成下丘脑损伤的关键结构，且只出现在下丘脑—垂体轴，而含有β-catenin 核聚集和干细胞标志物阳性细胞的Whorl-like 细胞簇可能在该侵袭结构中起关键作用。

为进一步阐明发病机制，本团队采用单细胞核测序及空间转录组测序方法，发现Whorl-like 细胞簇可能通过IL-6/JAK2/STAT3 信号轴驱动了ACP 指头样侵袭结构的形成。此外，本团队从下丘脑微环境的角度，初步发现下丘脑微环境中的神经干细胞通过旁分泌γ－氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA） 增强肿瘤细胞GABA 代谢，后者可能促进了ACP 指头样侵袭结构的形成。

目前，以上工作仍处于临床前研究中，有望突破ACP 术后下丘脑损伤的困境。除ACP 侵袭下丘脑分子机制的研究以外，本团队目前也通过细胞和动物模型证实PI3K/AKT 及Notch 信号通路在ACP 进展中起重要作用，有望为治疗ACP 提供新的治疗靶点。

来源：潘来胜,谢申浩,伍杰,等.颅咽管瘤的治疗研究进展[J].肿瘤,2024,44(09):916-929.