作者：尤瑾钰，宋丽珠，罗艳敏，中山大学附属第一医院产科

单绒毛膜双羊膜囊（monochorionic diamniotic，MCDA）双胎妊娠约占双胎妊娠的30% ［1］。选择性胎儿生长受限（selective fetal growth restriction，sFGR）、双胎输血综合征 （twin-twin transfusion syndrome，TTTS ）、双胎贫血-红细胞增多序列征（twin anaemia-polycythaemia sequence，TAPS）、双胎反向动脉灌注序列征（twin reversed arterial perfusion sequence，TRAP）、胎死宫内（intrauterine fetal death，IUFD）是MCDA双胎妊娠的特殊并发症。当出现上述特殊类型的并发症时，流产、早产、围产儿死亡、新生儿窒息、呼吸窘迫、神经系统合并症、心血管合并症和代谢性疾病等短期、长期不良结局风险增加［2-4］。因此，早期识别MCDA双胎妊娠并发症尤为重要。本文详细阐述MCDA双胎妊娠并发症的潜在预测指标，旨在为后期疾病标志物研究提供参考。

区分度和校准度是评价预测模型效能的重要指标。区分度是指模型区分患者及非患者的能力，在二分类模型中多用受试者工作特征（ROC）曲线对模型区分度进行评价［5］。ROC曲线由1-特异度作为横坐标，灵敏度作为纵坐标构成。灵敏度和特异度的范围为0～1，灵敏度越高说明模型识别阳性病例的能力越强，即漏诊率越低；特异度越高说明识别未患病病例的能力越强，误诊率越低［6］。AUC的取值范围为0.5～1，AUC小于0.6说明模型区分度差，AUC越接近1说明模型效能越好［5］。校准度指实际观察结果与模型预测结果之间的一致性，可用Hosmer-Lemeshow检验进行评价，因本文相关文献未涉及相应指标，故此部分不进行赘述。

01选择性胎儿生长受限（sFGR）

1.1 sFGR诊断标准及发生率    在MCDA双胎中，sFGR发生率约为15%～20%［7］。依照《选择性胎儿宫内生长受限诊治及保健指南》［8］，sFGR诊断标准如下：符合双胎中一胎估测体重＜相应胎龄第3百分位数，或符合以下 4 项中的至少 2 项：（1）一胎估测体重＜相应胎龄第10百分位数。（2）一胎腹围＜相应胎龄第10百分位数。（3）2个胎儿估测体重差异≥25%。（4）较小胎儿的脐动脉搏动指数＞相应胎龄第95百分位数。

1.2 sFGR预测指标

1.2.1 超声指标    在研究中，差异（discordance）通常定义为（大胎-小胎）/大胎×100%，差值（difference）定义为大胎-小胎的绝对值。研究发现，早孕期超声头臀长（crown-rump length，CRL）差异在sFGR组以及正常MCDA双胎对照组中存在显著差异（P<0.001），早孕期CRL差异增加是预测产前生长受限的独立风险因素，校正后似然比（odds ratio，OR）为1.20［9-10］。多项研究试图探究CRL差异与CRL差值预测sFGR的可行性，预测效能在各研究中结论不一，CRL差异预测sFGR的AUC为0.534～0.89［9，11-12］，CRL差值对sFGR没有预测价值［12］。

与CRL相同，胎儿颈项透明层厚度（nuchal translucency thickness，NT）同样是早孕期超声重要筛查指标。有研究指出，sFGR组的NT差异显著高于正常MC对照组，利用NT差异预测sFGR时AUC可达到0.691～0.93［9，13］。与上述研究不同，另有研究提出早孕期sFGR与对照组之间的NT差异并无统计学意义，不能用于预测sFGR［9，13］。NT差值在sFGR组及对照组之间也存在统计学差异，利用NT差值可用于预测sFGR，AUC达到0.769，最佳截断值为0.35 mm（灵敏度为0.766，特异度为0.765）［12］。

静脉导管搏动指数（ductus venosus pulsatility index for veins，DV-PIV）差异（AUC 0.564）及DV-PIV差值（AUC 0.698）对sFGR的预测效能均较差［12-13］。Zhu等［14］对32对sFGR及56对正常MCDA双胎对照组19～24孕周超声指标进行分析后发现，sFGR组中大小胎大脑中动脉搏动指数（middle cerebral artery pulsatility index，MCA-PI）差值、脐动脉搏动指数（umbilical artery pulsatility index，UA-PI）差值及脑-胎盘比（cerebroplacental ratio，CPR）差值较对照组明显增加，利用上述超声指标预测sFGR，CPR差值、UA-PI差值及MCA-PI差值的AUC分别为0.883、0.772及0.768。

另外，脐带插入位置异常为sFGR的危险因素之一［6］。研究发现，与脐带插入位置正常的双胎妊娠相比，帆状胎盘以及脐带边缘插入出现胎儿体重差异≥25%的发生率更高，且差异均有统计学意义（分别P＜0.01和P＜0.02），帆状胎盘的MCDA双胎发生sFGR的风险显著增加（OR=9.24）［15］。

利用早期超声指标预测sFGR的效能在各研究中结论不一，考虑可能与各研究对sFGR的定义及纳入样本量差异相关。既往针对sFGR的预测模型均未行校准度评价，同时也缺乏在外部独立队列中进行模型验证。见表1。

1.2.2 血清学指标    Huang等［16］对sFGR及对照组双胎孕妇早孕期（8～10孕周）、中孕期（20～22孕周）、晚孕期（30~32孕周）外周血中25种代谢物进行分析，发现两组间代谢物水平存在差异，且有各自的变化趋势。早孕期，sFGR组外周血中L-亮氨酸水平显著低于对照组；中孕期，sFGR组中L-脯氨酸、L-苯丙氨酸、L-精氨酸、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸和甜菜碱7种代谢物的水平显著低于对照组，而N，N，N-三甲基-5-氨基戊酸（TMVAV）的水平则显著升高；晚孕期，sFGR组孕妇外周血L-谷氨酸和L-组氨酸水平显著高于MCDA组。利用上述提及的单一目标氨基酸，如早孕期L-亮氨酸构建模型可用于预测sFGR发生（AUC 0.793）。进一步结合多项指标构建组合模型，预测效能较单一指标模型更高，AUC最高可达到0.878。

胎盘血管重铸异常等因素造成胎盘灌注不足是导致sFGR两胎儿发育不一致的原因之一［8］。有研究发现，与无并发症的MCDA对照组相比，sFGR组孕妇早孕期（13～20孕周）外周血胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）水平显著升高（P＜0.01），可溶性血管内皮生长因子受体-1（soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sVEGFR-1）以及可溶性内皮素（soluble endoglin，sEng）水平在中孕晚期（21～28孕周）显著升高［17］。该研究未进一步就血管生成相关标志物作为预测指标进行模型构建及预测能力的探究。

既往研究指出，在早孕期 sFGR孕妇外周血中即可出现代谢物及胎盘血管生成相关标志物的表达差异，但上述指标的预测潜能仅在小样本队列中得到证实，后续需在大样本量的研究队列中进一步对sFGR外周血标志物的预测效能进行验证。

02双胎输血综合征（TTTS）

2.1    TTTS发生率及诊断标准    TTS发生率为10%～15%，诊断指标如下：供血胎最大羊水池深度（deepest vertical pocket，DVP）<2 cm，而受血胎羊水量增加，妊娠20周前DVP >8 cm，20周后DVP >10 cm）［7］。

2.2    TTTS预测指标

2.2.1    超声指标    Mackie等［18］研究发现，CRL差异＞10%与TTTS发生有显著相关（OR=2.43）。但Memmo等［9］研究指出，早孕期CRL差异在TTTS组和正常MC双胎对照组中差异无统计学意义（P=0.12）。多项研究试图探究CRL差异预测sFGR的潜能，结论均指出CRL差异预测TTTS发生的效能差（AUC 0.51～0.60）［9，11-12，19］。Zipori 等［19］对13例TTTS及69例MC对照组病例超声指标进行分析后发现，CRL差异预测TTTS的最佳截断值是3.5%，当制定CRL＞3.5%为截断值用于预测TTTS时，预测TTTS的灵敏度为0.692，特异度为0.494。同时，研究亦指出CRL差值不能用于预测TTTS［12，20］。

有研究发现，NT差异与TTTS发病有显著相关（aOR=1.06），且NT差异每增加1%，后续发展为TTTS的风险增加6%［10］。针对NT差异是否可用于预测TTTS，各研究结论不一致，有研究认为NT差异可用于预测TTTS发生，AUC高达到0.79～0.802，并且指出NT差异预测TTTS的最佳截断值为23.5%，灵敏度可达到0.727，特异度可达到0.900［13］。另一研究同样发现，与其他超声指标相比，NT差异为预测TTTS的最佳指标，当NT差异＞31.1%时，预测TTTS的灵敏度为0.538，特异度为0.811［19］。此外，也有研究提出NT差异预测TTTS效能不佳，AUC 0.50～0.68［9，11，19］。NT差值用于预测TTTS效能研究结论不一（AUC 0.653～0.76）［12，20］。除上述指标外，有研究发现单胎或双胎NT＞相应胎龄第95百分位数与TTTS发生有显著相关性（OR=2.29），但NT＞相应胎龄第95百分位数作为预测指标灵敏度低，特异度高，不适宜用作TTTS预测指标［13，18］。

研究发现，DV-PIV差值（AUC 0.553~0.600）以及DV-PIV差异（AUC 0.502）用于预测TTTS效能均不佳［12-13］。Matias等［20］提出，MCDA双胎之一出现静脉导管血流异常与TTTS发生有显著相关性，AUC达0.84。与sFGR不同，研究指出帆状胎盘及脐带边缘插入都与TTTS发病无关［15］。

TTTS在上述研究中的诊断标准一致，但NT差异预测TTTS的效能在各研究中仍有差异，可能与样本量少及测量仪器、技术人员不同有关。除NT差异外，其他超声指标用于预测TTTS效能均不佳。与sFGR相同，文中所提及的TTTS相关预测模型均未进行模型校准度评价，且未在外部队列中进行进一步验证。见表2。

2.2.2    血清学指标    研究发现，早孕期孕妇外周血中的PLGF水平下降与后续进展为TTTS有关（aOR=0.42），并且早孕期PLGF每下降一个浓度，TTTS发病风险增加42%［10］。由于TTTS供血胎与受血胎胎盘之间存在血管交通吻合支，因此学者们对血管生成相关因子作为预测指标进行了探究。Anh等［21］对孕妇外周血血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors，VEGF）及炎症因子进行分析，发现EGF-R1、VEGF-R1、白细胞介素-6（IL-6）在TTTS和对照组双胎早中孕期差异均无统计学意义。与上述研究结果不同，另一研究对孕妇外周血中血管内皮生长相关蛋白分析后发现，在早孕期（13～20孕周）和中孕晚期（21～28孕周）TTTS孕妇血浆中sVEGFR-1和sEng的水平均显著升高（P＜0.01）［17］。Fox等［22］研究发现，与对照组相比，合并有TTTS的孕妇外周血VEGF-A、Endoglin和Ang-2循环游离mRNA水平显著升高并且差异有统计学意义。另有研究针对胎盘源性蛋白进行分析，发现孕妇外周血人胎盘催乳素、合胞体素等6个胎盘源性蛋白在TTTS组和对照组间表达水平有显著差异，利用上述单一指标预测TTTS，AUC均可达到0.73以上；结合人胎盘催乳素及妊娠特异性糖蛋白2两指标构建的模型预测TTTS为该研究中最佳指标，AUC可达到0.872［23］。Yang等［24］纳入了11~15周母体血浆进行代谢组学检测，发现TTTS 孕妇外周血脂肪酸、有机酸、草酰乙酸和β-丙氨酸显著降低，而蛋氨酸和甘氨酸表达水平升高［24］。

多项研究对孕妇早、中孕期外周血进行标志物探究，胎盘源性以及血管内皮细胞代谢相关标志物都有预测TTTS的潜能，但相关研究数量较少，需后续进一步在大样本队列研究中进行探究。

03胎死宫内（IUFD）

3.1    定义及诊断标准    IUFD是指双胎妊娠至少一胎胎死宫内，MCDA发生IUFD的概率是DCDA的3倍。有研究指出，30孕周前发生IUFD的MCDA双胎多与TTTS有关，发生胎儿生长受限或双胎发育差异的MCDA双胎发生IUFD风险显著增加［25］。

3.2    IUFD预测指标    Litwinska等[26]对早孕期CRL差异与不良妊娠结局的相关性进行探究，发现CRL差异增大与MCDA双胎妊娠<20孕周和<24孕周的胎儿死亡相关，并且CRL差异越大发生IUFD的比例越高，当CRL差异分别为<10%、≥10%、≥15%或≥20%时，20孕周的胎儿死亡率分别为4.8%、22.5%、34.3%和60.0%；利用CRL差异对IUFD病例有一定区分能力（AUC 0.611～0.624）。

另有研究指出，与腹围差异＜10%的病例相比，中孕期双胎腹围差异≥10%的MCDA双胎出现IUFD的风险增加3倍［27］。在非TTTS所导致的IUFD病例中，体重差异依旧与IUFD呈正相关，且小胎发生IUFD的风险比大胎更高［27］。 

Mackie等[10]对早孕期血清学指标与IUFD关系进行探究，发现早孕期外周血PLGF下降与MCDA双胎妊娠一胎或双胎胎死宫内有关（一胎胎死宫内aOR=0.34，双胎胎死宫内aOR=0.18）。

04双胎贫血-红细胞增多序列征（TAPS）

4.1 诊断及定义    在MCDA双胎中TAPS发生率约为4%～5%［7］。诊断标准如下：排除 TTTS，产前超声提示多血质胎大脑中动脉收缩期峰值流速（middle cerebral artery-peak systolic velocity，MCA-PSV）≤ 0.8 中位数倍数（multiple of the median，MoM），贫血胎MCA-PSV ≥ 1.5 MoM，或2个胎儿MCA-PSV差值 ≥1.0 MoM；产后的诊断标准为2个胎儿血红蛋白水平差异≥80 g/L，并且贫血儿与多血质儿的网织红细胞比值≥1.7［28］。

4.2 预测指标    Hiersch等［29］将未达到TTTS或sFGR诊断标准，但超声结果提示MCDA双胎之间最大羊水池深度差异≥3.0 cm称为双胎之间有羊水量差异（amniotic fluid discordance，AFD）。与没有AFD的MCDA对照组相比，进展为TAPS组的病例AFD差异更大（P<0.01），且在AFD≥5.0 cm的病例中有70%发展为TAPS，说明AFD为预测TAPS的潜在指标。

Wang等［30］对自发性TAPS及对照组双胎分娩后进行胎盘灌注，发现TAPS组的脐带插入比值（即双胎脐带插入处的距离和胎盘最大直径的比值）显著高于对照组，该结果为后续产前预测TAPS提出了可能的方向。

05展望

一些研究针对单绒毛膜特殊并发症双胎分娩后胎盘进行了潜在标志物的探究。在sFGR中，Chang等［31］发现，小胎胎盘中自噬相关蛋白微管相关蛋白1A/1B轻链3（LC3）表达水平显著高于共存大胎。Meng等［32］发现，sFGR小胎胎盘微血管密度和血管面积亦显著低于共存大胎，此外，FNB2、VIM和 METAP2 3个胎盘血管生成相关蛋白表达水平显著低于共存大胎。此外，多项研究对sFGR胎盘进行了表观遗传学方面的探究，已证实与大胎胎盘相比，sFGR小胎胎盘表现为低甲基化状态，并在大小胎胎盘之间找到了多个差异甲基化基因［33-35］。上述研究均局限于胎盘，后续可进一步行孕妇外周血样本相关分子作为潜在预测指标的探究。

在常见的妊娠并发症——单胎子痫前期病例中，研究团队发现孕妇外周血cfDNA及cfRNA谱中可找到疾病特征性标志物，并且证实可用于预测单胎子痫前期的发生［36-37］。后续可着重关注sFGR孕妇外周血特异性cfDNA及cfRNA谱在早期预测sFGR的可行性。

06结语

目前针对MCDA双胎并发症预测指标的研究多聚焦于早中孕期超声生长指标、胎儿附属物及羊水量等方面，同时也有少部分研究对外周血血清学标志物进行探究。然而，这些预测指标在不同研究中所展现的预测效能各异，可能与各个研究对并发症的诊断标准、纳入的样本量差异、检查过程中存在的测量偏倚等因素有关。既往研究所构建的预测模型尚处于初步探索阶段，均未进行校准度的验证，同时结论缺乏外部队列研究的验证支持，这些因素极大限制了现有模型的可信度。后续研究需进一步扩大样本量，整合超声和血清学指标，探索胎盘中差异蛋白、差异甲基化基因、cfDNA和cfRNA在预测MCDA并发症中的可能性，并且进一步完善预测模型的效能评价及进行外部验证，以增加模型的可信性和稳健性，进而推动预测指标及模型向临床转化的过程，为临床决策提供更为可靠、精确的参考依据。

参考文献  略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2025年2月 第41卷 第2期