作者：余霜，周红梅，四川大学华西口腔医院口腔黏膜病科

口腔扁平苔藓(oral lichen planus， OLP)，是一种由免疫介导的口腔黏膜慢性炎性疾病，WHO 将其归入口腔潜在恶性疾患范畴(oral potentially malignant disorders，OPMDs)。OLP 的临床病损表现呈多样化，以白纹、充血、糜烂伴明显疼痛为常见症状和体征，严重影响患者的身心健康。

目前国际上公认糖皮质激素是OLP的一线用药，但仍有部分病例对糖皮质激素抵抗或反应差，迁延难愈，称为难治性口腔扁平苔藓(refractory OLP，以下简称“难治性OLP”)，本课题组前期采用统计学方法对难治性OLP进行界定，即：(1)中/强效糖皮质激素局部制剂治疗1.5个月以上无效；(2)糖皮质激素全身制剂治疗1个月以上无效；(3)糖皮质激素局部/全身治疗无效后改用其他免疫抑制药物(如霉酚酸酯、羟氯喹、氨苯砜和环孢素)治疗4个月以上仍无效。

符合上述标准至少一项者，即被界定为难治性OLP。局部免疫失调是OLP最广为认知的发病机制之一，包括抗原特异性和非特异性免疫两类。当前，难治性OLP的治疗策略主要针对免疫发病机制，以药物治疗应用最为广泛。本文基于上述对难治性OLP的界定，总结常用的免疫替代治疗药物，并结合免疫发病机制，对药物作用机制和临床应用进行总结分析，最后还对未来OLP的免疫治疗靶点进行展望，以期为难治性OLP的临床管理和防治机制探索提供参考。

1. 调节抗原特异性免疫应答

T细胞介导的抗原特异性免疫启动了OLP的发生。在某些药物、汞金属盐、微生物或机械刺激下，口腔黏膜局部角质形成细胞呈递外源性抗原或自身抗原，同时被激活，释放促炎因子，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-12、IL-6等。

活化的角质形成细胞进一步激活树突状细胞(dendritic cell，DC)等局部抗原呈递细胞(antigen presenting cell，APC)，共同处理呈递OLP相关抗原，使T细胞活化增殖，引发细胞免疫反应，造成基底角质细胞死亡，基底膜断裂，局部上皮结构破坏。基于OLP病损局部T 细胞对抗原识别和反应的过程，抗原特异性免疫替代药物的主要作用靶点可分为：抗原的识别与呈递、T细胞的活化增殖以及局部免疫微环境T细胞亚群平衡三类。

1.1 抑制APC的抗原识别与呈递

T细胞介导的免疫紊乱始发于OLP相关抗原的识别及呈递，Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)作为固有免疫应答的关键细胞跨膜受体，参与抗原识别和后续的免疫激活。研究表明，局部微生物组成的变化可能激活TLR-4及下游核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号通路，在OLP 发病中发挥作用。同时，以TNF-α和干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)为代表的促炎因子，招募免疫细胞，增强角质形成细胞的抗原呈递功能，也发挥了重要作用。

代表药物：羟氯喹。羟氯喹是4-氨基喹啉化合物的衍生物，最初用于治疗疟疾，近年来也用于免疫炎症性疾病的治疗。羟氯喹可抑制浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid DC，pDC)的TLR-7/9信号，进而抑制pDC 活化与成熟，减少相关促炎因子分泌；还可提高内体pH 值，干扰抗原的加工处理，抑制主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ类分子的表达，阻碍T 细胞正常活化，发挥抗细胞免疫、抗炎活性。

Rivas-Tolosa等对8例糜烂型难治性OLP患者行全身羟氯喹/氯喹治疗，所有患者均达到良好临床缓解。羟氯喹的不良反应通常较轻，常见胃肠道反应、皮疹、瘙痒等，少见视网膜病变、心脏毒性、全血细胞减少和肝肾毒性反应。

1.2 抑制T细胞的增殖活化

DC与T 细胞的多种细胞表面分子相互作用，介导T 细胞的初始活化过程；同时DC和T细胞共同作用产生的共刺激信号，介导T细胞增殖和细胞因子分泌过程。活化的CD8+ 细胞毒性T 淋巴细胞(cytotoxic Tlymphocyte，CTL)，主要通过3种途径(分泌TNF-α、FAS-FASL相互作用和分泌颗粒酶B)诱导基底角质细胞凋亡，启动OLP的初始病变过程。

1.2.1 钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitors，CNIs)

钙调神经磷酸酶(calcineurin，CN)是一种Ca2+ 和钙调蛋白依赖性的蛋白磷酸酶，在Ca2+-CN-活化T 细胞核因子(nuclear factor ofactivated T cells，NFAT)信号轴中发挥主要作用。抗原呈递后，T 细胞内Ca2+ 浓度升高，Ca2+与钙调蛋白结合并激活CN，促进IL-2等细胞因子的转录和表达，促进T 细胞的完全激活。

CNIs通过抑制CN 的活性，阻碍与T 细胞完全活化相关的下游NFATs信号转导而发挥治疗作用。代表药物1：他克莫司(tacrolimus，TAC/FK506)。TAC属于大环内酯类抗生素，对新生隐球菌、烟曲霉菌和近平滑假丝酵母菌等真菌具有抑制或杀灭作用，但鉴于其显著的免疫抑制作用，临床上广泛用于治疗移植物排斥反应和皮肤免疫炎性疾病。多项研究报道，TAC 可能是治疗难治性OLP的一种有潜力的药物。

TAC可与淋巴细胞内的FK506结合蛋白结合，抑制CN 对NFAT的去磷酸化，阻断下游信号传导，抑制T 细胞活化。Resende等报道15 例局部使用0.1%TAC软膏的难治性OLP患者，80%的疼痛症状及病损完全消退。另两项类似研究表明，局部使用0.1%TAC软膏对难治性OLP患者有良好的临床疗效。但有少部分研究认为，长期使用0.1%TAC的疗效可能不够显著。

局部使用TAC 的常见不良反应包括黏膜烧灼感、刺痛感和口干等，部分还出现味觉改变，这些症状都较轻，不影响药物的持续使用。代表药物2：环孢素A(cyclosporine A，CsA)。CsA 的作用机制与TAC 类似。早期研究对于CsA 局部制剂的疗效存在争议，部分研究认为局部使用CsA 对缓解难治性OLP的糜烂和疼痛症状疗效欠佳，治疗无效率达55.6%~85.7%；但仍有学者报道局部CsA 成功缓解唇部难治性OLP的病例。

近年来，有学者报道CsA 全身制剂对糜烂型难治性OLP的良好疗效，Gupta等报告了1例糜烂型难治性OLP，口服环孢素1个月后，病损完全消退。

1.2.2 DNA 合成抑制药物

吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil，MMF)具有抗炎和抗免疫活性，在抗移植物排斥反应、风湿病学领域有较多应用。MMF作用机制主要是抑制肌苷单磷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)以抑制鸟嘌呤核苷酸的合成。MMF抑制IMPDH，阻断淋巴细胞对鸟嘌呤的从头合成路径，选择性抑制活化T/B淋巴细胞的增殖。

Dalmau等报道了1例糜烂型难治性OLP，对CsA 不耐受，表现为血肌酐增高，改用口服MMF 联合减半CsA 剂量的方案，治疗4月后糜烂愈合，血肌酐水平恢复正常。另有研究报道10 例糜烂型难治性OLP患者口服MMF，临床症状缓解率达60%。MMF的不良反应较轻，患者耐受性好，常见如胃肠道反应，如腹泻、恶心、腹痛等，少见淋巴细胞减少、贫血等其他全身不良反应。

1.3 局部免疫微环境T细胞亚群的平衡

OLP局部的抗原特异性免疫反应离不开CD4+T 细胞的免疫调节作用，CD4+T细胞的不同细胞亚群的数量失衡或功能障碍，如辅助性T细胞1(Th1)、Th2、调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)、Th17等，均可导致局部免疫微环境失衡，被认为与OLP 发病有关。

1.3.1 调节Th1/Th2细胞平衡

部分学者认为，OLP的免疫微环境促使CD4+ T 细胞向Th1表型分化，分化后的Th1 分泌IL-2、INF-γ 和TNF-α，在IL-1的共同作用下，促进MHC Ⅰ/Ⅱ类分子、黏附分子和趋化因子的表达，进一步促进了OLP的慢性化。

近年来，有学者观察到Th2可能在网纹型OLP中占主导地位，并提出Th2及相关细胞因子在抑制Th1 细胞亚群发展中起重要作用。调节OLP病损局部Th1/Th2细胞平衡可作为治疗策略之一。代表药物：卡介苗多糖核酸(Bacillus Calmette-Guérin polysaccharide nucleic acid，BCG-PSN)。BCG-PSN 含有多种免疫活性物质，可调节Th1/Th2、CD4+/CD8+ T 细胞亚群和IFN-γ/IL-4 平衡。Xiong等对56例糜烂型难治性OLP患者开展随机对照试验，发现局部病灶内注射BCGPSN与曲安奈德疗效相当；类似研究也肯定了BCG-PSN 的疗效。

局部注射BCG-PSN 的不良反应包括局部肿胀、疼痛和烧灼感等，但多在1周之内消退，未见严重不良反应报道。

1.3.2 调节Th17/Treg细胞平衡

Th17/Treg之间也存在拮抗与平衡关系，正常情况下，转录因子叉头蛋白3(forkhead box protein 3，FOXP3)诱导Treg分化，同时下调Th17的分化，诱导机体对自身抗原产生免疫耐受。而在如IL-6、IL-1β等促炎因子作用下，Th17/Treg之间的平衡向Th17方向倾斜，诱导侵袭性炎症发生。代表药物：自体血小板衍生制剂，包括富生长因子血浆(plasma rich in growth factor，PRGF)、富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)等。此类制剂中含有大量生长因子，可刺激胶原蛋白和细胞外基质产生，已被证实可用于药物相关性颌骨坏死、干眼症和角膜糜烂等的辅助治疗。

自体血小板制剂可向OLP病灶释放促进Treg正常分化发育的关键生长因子，如TGF-β；其中含有的纤维蛋白可发挥支架作用，缓慢释放富血小板衍生生长因子、上皮生长因子、纤连蛋白等，促进胶原蛋白合成、血管生成和角质形成细胞的迁移及增殖，加快上皮愈合。

Piñas报道4名糜烂型难治性OLP，通过局部注射PRGF，糜烂病损均得到愈合；类似的回顾性研究也观察到PRGF的良好疗效。也有报道使用PRP含漱液治疗1例舌部糜烂的难治性OLP，1月后病情迅速缓解。

2. 调节非特异性免疫应答

OLP病损局部的细胞并不都是特异性的，部分非特异性的T 细胞可在炎症介质及趋化因子作用下，聚集在局部免疫微环境中，参与角质细胞的破坏，在这个过程中，TNF-α作为代表性细胞因子，不仅可诱导内皮细胞和角质细胞表达粘附分子，介导T淋巴细胞向病损组织的浸润；还可作为凋亡分子，介导角质细胞的破坏。因此，通过抑制TNF-α的释放，可对难治性OLP发挥治疗作用。

代表药物：沙利度胺。沙利度胺具有抗炎、免疫调节和抗血管生成的作用，通过抑制NF-κB信号通路或促进TNF-α mRNA 的降解来抑制TNF-α产生；沙利度胺还能减少IFN-γ、IL-1和IL-6产生，发挥抗炎作用，并可通过抑制病损局部T 淋巴细胞发挥免疫调节作用。Camisa等报道了1例糜烂型难治性OLP患者，口服沙利度胺11个月后，病损得到完全缓解。沙利度胺常见不良反应包括：致畸性、周围神经病变、嗜睡、便秘等。

3. 未来免疫替代药物靶点的展望

研究表明，对比健康受试者，中性粒细胞活化标志物钙卫蛋白在扁平苔藓(lichen planus，LP)患者血清中显著增高，且伴有口腔病损的LP其含量更高，提示中性粒细胞在OLP发病中的潜在作用。中性粒细胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)，是中性粒细胞受某些刺激(如细菌、真菌、IL-8、TNF-α、免疫复合物等)，通过细胞凋亡或囊泡形式释放到细胞外基质的网状结构。NETs是中性粒细胞发挥免疫监视和免疫调节功能的重要结构，被认为与系统性红斑狼疮、银屑病和类风湿性关节炎等发病相关。

研究发现，由TGF-β诱导产生的NETs可介导OLP恶变，表现为OLP病损处NETs显著超过正常组织，且NETs释放至细胞外基质的组分，能使局部微环境由普通炎性状态转为促肿瘤状态，该研究还发现类黄酮能抑制OLP病损处NETs的产生。但NETs在OLP发病和治疗中的作用仍需进一步研究，靶向NETs产生过程涉及的一些关键分子可能是未来研究的新方向之一。

来源：余霜，周红梅.难治性口腔扁平苔藓的免疫替代药物及作用机制研究进展[J].口腔医学研究，2025，41(01)：7-11.DOI：10.13701/j.cnki.kqyxyj.2025.01.002.