作者：王建中，陈璟莉，华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院麻醉科；周维，舒爱华，刘怡菲，陈小波，三峡大学第一临床医学院（湖北省宜昌市中心人民医院）；姜红英，湖北省宜昌市夷陵医院

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者术后常见的并发症之一，可进一步导致记忆功能障碍、注意功能障碍、协调功能障碍、定向功能障碍、语言功能障碍以及执行功能障碍等一系列功能障碍的发生。已有研究表明，年龄、手术类型、麻醉和疼痛均为POCD发生的影响因素。

POCD 可延长患者的住院时间，增加患者的住院费用，对患者的预后造成不良影响。褪黑素主要由哺乳类动物脑松果体合成与分泌，是一种具有广泛生物活性的吲哚类神经内分泌激素，在人体内广泛分布，主要功能是调节人体的昼夜节律，保持白天清醒和夜间睡眠的“睡眠- 觉醒周期”。

已有研究证实，外源性褪黑素可缩短患者的入眠时间，增加患者的总睡眠时间，提高患者的睡眠质量，进而改善患者的POCD。因此，本文综述了褪黑素对围手术期昼夜节律及POCD 影响的研究进展，以期进一步优化围手术期管理方案，显著改善患者的预后。

1. 褪黑素的生理作用及昼夜节律

褪黑素可抑制下丘脑- 垂体- 性腺轴，降低促性腺激素释放激素、促性腺激素、黄体生成素以及卵泡刺激素水平，参与调节许多生理过程，特别是与睡眠和昼夜节律相关的生理过程。已有文献报道，褪黑素可通过加速入睡、改善睡眠维持和提高睡眠效率来产生催眠效果，从而维持正常的昼夜节律。

褪黑素的分泌有昼夜节律，夜间褪黑素的分泌增加，在凌晨02：00 ～ 03：00 到达高峰，夜间褪黑素水平的高低直接影响睡眠质量，而白天褪黑素的分泌水平很低，这种峰谷分泌的节律性模式构成了“睡眠-觉醒周期”的生物学基础。

褪黑素分泌水平随着年龄增加而降低，年龄每增加10 岁， 褪黑素分泌减少10% ～ 15%，70 岁时，褪黑素分泌水平下降至峰值的10% 左右，且褪黑素分泌的昼夜节律可能完全消失，从而导致睡眠障碍的发生。已有研究证实，褪黑素分泌水平与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的发生、发展相关。

Nod 样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体通过介导神经炎症反应参与POCD 的发生、发展，而褪黑素可通过抑制Nod 样受体热蛋白结构域相关蛋白3 来减少小胶质细胞中白介素-1β的分泌。褪黑素细胞膜受体可分为3 个亚型，分别为褪黑素1 型受体、褪黑素2 型受体和褪黑素3 型受体。褪黑素通过与褪黑素1 型受体、褪黑素2 型受体结合来调节中枢神经系统的昼夜节律和相关生理功能。褪黑素1 型受体在蓝斑和下丘脑外侧表达，主要与快速眼动睡眠相关，褪黑素2 型受体主要位于网状丘脑，可选择性促进非快速眼动睡眠。因此，褪黑素可诱导睡眠，缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量。

2. 手术、麻醉对褪黑素分泌的影响

手术、创伤、疼痛等诱发的应激反应和炎症反应均可导致体内皮质醇水平显著升高，从而抑制N-乙酰转移酶的活性，进而使褪黑素的分泌减少。已有研究表明，无论是全身麻醉还是区域麻醉，均可干扰褪黑素的昼夜分泌节律，影响患者的正常睡眠周期，且全身麻醉对昼夜节律的干扰与区域麻醉比较更为明显。

3. 睡眠周期对认知功能的影响

近年来的研究表明，POCD 与术后昼夜节律紊乱相关，而减轻睡眠障碍的严重程度可能有助于促进患者的术后恢复进程。睡眠分为非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠，快速眼动睡眠占成人总睡眠的20% ～ 25%，非快速眼动睡眠中的脑电活动主要包括慢振荡、纺锤波和尖波，慢振荡产生于新皮质，纺锤波产生于丘脑，尖波产生于海马，3 种脑电波耦合可促进信息向长期记忆转化。

此外，睡眠时的主导波是δ 波和θ 波，新皮质的δ 波可增强慢振荡，从而加强丘脑中纺锤波的振荡，进而可促进存储在海马中的短期记忆向储存在皮质中的长期记忆转化。人体主要通过慢振荡耦合纺锤波、δ 波和黑色素聚集激素神经元来维持记忆。同时，不必要的记忆也可以通过突触重塑来移除，以支持新的学习和记忆。因此，正常的睡眠可以通过对信息保留和遗忘的平衡来维持学习和记忆功能。

下丘脑视交叉上核作为主要的起搏器，在接收到视网膜的光信号后，可同步控制周围细胞以及数千个下游基因的昼夜节律，通过转录程序协调日常生理功能和行为。目前的研究认为，海马在学习和记忆中起着不可或缺的作用，而昼夜节律紊乱可导致海马依赖性认知功能障碍。

睡眠作为昼夜节律的重要组成部分，可通过稳态调节来平衡，睡眠不足时可产生更多的三磷酸腺苷降解产物来诱导人体进入睡眠，然而，这种稳态调节功能会在睡眠长期被剥夺后逐渐减弱。此外，昼夜节律的另一种调节方式是褪黑素的周期性释放，褪黑素分泌水平为夜间高、白天低，褪黑素的周期性释放不仅可巩固生物钟基因在海马中的表达模式，还可通过调节突触的可塑性来提高学习效率。

越来越多的证据表明，睡眠中断与空间记忆障碍、语言功能障碍、注意功能障碍、处理速度和执行功能障碍等相关，且失眠可导致认知功能减退。内侧前额叶皮质的灰质萎缩与老年患者慢振荡耦合纺锤波减弱以及海马依赖性记忆功能受损相关。

对于75 岁的健康老年人来说，正常睡眠通常需要6 h 左右的睡眠时间，睡眠时间不足（＜ 6 h）或睡眠时间过长（＞ 9 h）均与认知功能障碍的发生相关，且睡眠片段化也可导致认知功能障碍的发生。此外，昼夜节律紊乱还会诱导白介素-1β、肿瘤坏死因子-α 等炎症因子水平显著升高，从而对认知功能造成不良影响。睡眠片段化还可导致海马萎缩，同时减弱海马与前额叶皮质的功能连接，从而损害记忆功能。因此，对睡眠进行管理，改善昼夜节律紊乱有望降低老年患者的POCD发生率。

4. 外源性褪黑素对睡眠障碍的防治作用

在围手术期，麻醉有可能干扰内源性褪黑素的分泌节律，从而诱导POCD 的发生。内源性褪黑素是昼夜节律的重要调节因子，在麻醉和手术过程中，内源性褪黑素的分泌出现延迟。外源性褪黑素在睡眠领域已得到广泛应用，已有文献报道，褪黑素及褪黑素受体激动剂可被用于治疗睡眠障碍。多项临床研究表明，补充外源性褪黑素可延长患者的睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，有效改善患者术后的睡眠质量。

在围手术期，睡前补充外源性褪黑素可以显著提高患者术后的睡眠效率和睡眠质量。Marzieh 等的研究证实，持续6 周睡前0.5 h口服3 mg 褪黑素可以改善透析患者的睡眠质量和认知功能。多项研究均报道，术前预防性使用外源性褪黑素可降低POCD 发生率，这可能与褪黑素能改善围手术期的睡眠质量有关。

老年患者的松果体萎缩，功能退化，内源性褪黑素分泌水平明显降低，因此，其POCD 发生率更高。已有文献报道，预防性使用外源性褪黑素可逆转七氟醚或丙泊酚麻醉导致的昼夜节律波动，减少睡眠后觉醒次数，缩短觉醒持续时间，减少睡眠障碍的发生，从而显著降低POCD 发生率。

5. 外源性褪黑素治疗睡眠障碍的临床疗效及不良反应

为最大限度发挥外源性褪黑素的临床疗效，应根据睡眠和昼夜节律的异常情况来评估外源性褪黑素的给药剂量和给药时间是否合适。低剂量外源性褪黑素（≤ 1 mg）可能可以更有效地启动睡眠，而相对高剂量的外源性褪黑素（如2 mg 和5 mg）对睡眠潜伏期无显著影响。已有研究证实，5 mg 外源性褪黑素可显著提高睡眠效率，睡前1 h 服用5 mg外源性褪黑素可显著延长睡眠时间。

外源性褪黑素的给药剂量为0.5 ～ 10.0 mg，小剂量的外源性褪黑素主要用于缩短睡眠潜伏期，而高剂量的外源性褪黑素则有助于提升睡眠效率，增加睡眠时间，因此，需根据不同类型的睡眠障碍来调整给药剂量。此外，给药时间亦起着重要作用，在18：00 或20：00 给药可能临床疗效更佳。因此，为了更有效地纠正睡眠障碍或昼夜节律异常，有必要根据外源性褪黑素的治疗目的来协调给药剂量和给药时间。外源性褪黑素的安全性、耐受性均较好，其中最常报告的不良事件主要是疲倦、发热、头痛和腹泻等，头晕、低体温和其他严重不良事件极少报告。大多数不良事件可在几天内自行消退，无须调整给药剂量。

6. 褪黑素对术后认知功能障碍的影响

已有文献报道，夜间睡眠通过特定的振荡在学习和记忆中起着至关重要的作用，作为昼夜节律中不可或缺的一部分，睡眠可促进代谢废物的清除，以维持大脑微环境的稳态，而围手术期睡眠障碍和昼夜节律紊乱可导致患者的POCD 发生率显著升高。最新的研究证实，POCD 患者的褪黑素分泌明显减少。褪黑素在维持正常的“睡眠- 觉醒周期”中起着重要作用，“睡眠- 觉醒周期”紊乱会导致认知功能受损，从而导致POCD 的发生。此外，睡眠紊乱会导致术后痛觉过敏，严重疼痛同样会扰乱睡眠周期，加剧POCD 的严重程度，而褪黑素可通过减轻术后疼痛程度，维持正常的睡眠周期，进而改善患者的认知功能，减少POCD 的发生。

7. 小结

围手术期睡眠障碍在老年外科手术患者中普遍存在，从而显著增加老年患者的POCD 发生风险，而加强睡眠管理，恢复人体正常昼夜节律有助于降低老年患者的POCD 发生率。目前外源性褪黑素预处理被认为是改善昼夜节律紊乱，减少老年患者POCD 发生的有效措施，但未来还需要进一步对POCD 的发生机制以及外源性褪黑素的治疗效果、给药剂量、给药时间、不良事件进行更多探索，进而为POCD 的预防和治疗提供新路径和新线索。

来源：王建中,陈璟莉,周维,等.褪黑素对围手术期昼夜节律及术后认知功能障碍影响的研究进展[J].中国医刊,2025,60(02):129-132.