作者：王薛藤，自贡市第一人民医院口腔科；聂敏海，刘旭倩，西南医科大学口腔医学研究所

CypB 是一种蛋白质，近年来越来越多的报道表明CypB 的存在可能参与调控口腔颌面部恶性肿瘤的发展。本文将总结近年各学者的相关研究报道展开综述。

1. CypB 的来源和结构分布特点

1. 1 CypB 的来源

亲环素蛋白( cyclophins，Cyps) 普遍存在于各种生物中，高度保守，是免疫抑制剂环孢素A( cyclosporineA，CsA) 的高亲和力结合蛋白。Cyps 具有肽酰-脯氨酸顺反异构酶( PPIase) 活性，PPIase 活性能催化脯氨酸肽键几何异构，充当多种蛋白折叠、活化、降解过程中的调节开关，以保持生物机体的平衡、稳定并发挥其生理性作用。

亲环素家族有16 个成员，其中常见在人体内表达的有5 种经典Cyp 亚型，包括亲环素A( CypA) 、亲环蛋白B( CypB) 、亲环蛋白C( CypC) 、亲环蛋白D( CypD) 和亲环蛋白40( Cyp40) 。CypB 是在细胞外液中发现的第一个亲环素蛋白，其含量仅次于CypA。1991 年，Spik 等采用阳离子交换色谱法从人母乳中鉴定出CypB，最初被描述为分泌蛋白。迄今为止，CypB 仍是目前研究最广泛的亲环素之一。

1. 2 CypB 的分子结构与分布特点

CypB 由一条含有165 个氨基酸的多肽单链构成，分子量约为21 kDa。CypB 的核心结构域( aa 48-143) 与CypA 具有80%的同源性，并且包含PPI 和CsA 结合区。它与CypA 的主要区别在于存在一个可切割的N 端疏水性延伸序列，包含许多赖氨酸残基，与膜结构和亚细胞器的存在相关联。这表明CypB 的氨基酸末端序列可能充当信号肽，该信号序列能够将蛋白质靶向运输到内质网( endoplasmic reticulum，ER) ，并通过C末端的ER 保留信号序列存在于内质网中。在细胞中，CypB常位于内质网腔内，也可部分表达于细胞核中。在受到炎症刺激时，也可通过囊泡将CypB 分泌到胞外，形成细胞外CypB( eCypB)。

2. CypB 的生物学特征

2. 1 肽基-脯氨酰顺反异构酶( PPIase) 活性

CypB 具有PPIase 活性，通过催化脯氨酸-亚胺肽键的异构化，扭曲靶蛋白的骨架来调节蛋白质的折叠和功能。在真核生物和原核生物中，合成蛋白质获取正确的功能构象依赖于CypB的PPIase 活性。

有研究表明，CypB 的PPIase 活性与多种蛋白质之间存在双向功能作用关系，其机制可能在于CypB 的PPIase 参与了Ⅰ、Ⅱ、V 和XI 型等胶原上选择性脯氨酸的修饰过程。Barbirato 等则认为该机制或许与LEPRE1、CRTAP和CypB 基因编码的蛋白质共同构成的P3H1 /CRTAP /CypB 复合物有关。

Wu 等的研究也证实P3H1 /CRTAP /CypB 三元复合物的成分缺陷将导致胶原蛋白错误折叠，进一步说明胶原正确折叠和修饰依赖于P3H1 /CRTAP /CypB 复合物完整性。此外，当PPIase 活性缺失时，会影响I 型胶原蛋白的赖氨酸羟基化，形成异常胶原蛋白交联，导致赖氨酸修饰酶及其分子水平失调，最终使组织完整性受损。然而越来越多研究表明，在肿瘤中，PPIase 被过度激活，可以调节底物的生物活性、蛋白质的降解和癌基因的表达而对肿瘤发展起到一定的促进作用。

2. 2 参与免疫抑制

环孢素( CsA) 作为一种临床常用的免疫抑制药物，广泛用于器官移植后免疫排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。而CypB 与CsA 具有高亲和性和较高的特异性，二者可结合成CsA-CypB 复合物，可抑制钙调神经磷酸酶( calcineurin，CaN) 活性，阻止T 细胞的活化、增殖，进而干扰下游信号的传导最终实现免疫抑制。

2. 3 调节炎症反应

CypB 可同时存在于胞内与胞外，在调节炎症过程中起重要作用，在一些炎症性疾病如败血症、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎中常高水平表达。胞内CypB 主要存在于内质网中，承担蛋白折叠的重要任务，并能保护细胞免受内质网生理应激的损伤。氧化应激的特点是活性氧( reactive oxygen species，ROS) 的产生与累积，而过量的ROS 会干扰线粒体的功能而引发细胞凋亡。然而，CypB 可能是细胞适应缺氧环境的关键分子，因为CypB 过表达可减轻氧化应激反应。

此外，CypB 具有内质网导向序列，在炎症刺激、氧化应激和病毒感染时可由成纤维细胞、软骨细胞和角质形成细胞等组织内细胞分泌产生。胞外CypB 是一种有效的促炎介质。其促炎机制往往与免疫球蛋白超家族的成员基质金属蛋白酶诱导因子( CD147) 相关。Wang 等在类风湿性关节炎( rheumatoid arthritis，RA) 中检测出高表达的CypB 和CD147，进一步研究发现CypB 能够诱导促炎细胞因子MMPs( 例如MMP-3，MMP-9 和MMP-13) 从软骨细胞中的释放。这表明其在RA 发病机制中起着不可或缺的作用。

此外CypB 与CD147 相互作用还可诱导NF-κB 信号传导以刺激基质金属蛋白酶( MMP) 的产生，从而启动、加重炎症，引发炎症级联反应。Liu 等还发现CypB 可通过激活上游重要炎症介质TLR4，诱导A20 介导的NLRP3 去泛素化，促进巨噬细胞中的炎症小体活化，从而促使巨噬细胞凋亡、促进促炎因子IL-1β 和IL-18 释放。细胞外CD147 与CypB 结合可诱导白细胞群包括中性粒细胞、单核细胞和T 淋巴细胞的趋化活性，加剧炎症反应。总而言之，CypB 可通过CypB-CD147 途径刺激MMP 的产生或招募白细胞群，参与组织或全身炎症反应的调节。

2. 4 调控细胞凋亡

CypB 的表达参与细胞周期相关基因( 包括SGK1，POM121，ANKLE2 和PDCD6) 的选择性剪接，进而调控蛋白质磷酸化和细胞凋亡。Clark 等采用超灵敏核酸的电化学生物传感器检测出不含核酸酶的CypB 能够在生理条件下水解双链DNA，证明CypB 具有核酸酶活性，可能参与染色体DNA 降解从而诱导细胞凋亡。Wu 等发现CypB 在恶性肿瘤中表达上调，同时miR-206 表达下调，而超声靶向微气泡破坏介导的miR-206可以通过CypB 靶向抑制细胞迁移、侵袭和细胞凋亡，从而增强miR-206 的抗癌性，这一发现首次证实了CypB 是miR-206 潜在的靶基因。

CypB 还能通过其PPIase 活性减弱部分氧化应激和内质网应激，保护肾小管细胞免受活性氧( ROS) 介导的细胞凋亡，在减弱肾小管细胞损伤方面发挥着至关重要的作用。Kim 等在肝细胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC) 抗氧化应激的分子机制研究中，也证明CypB 通过与CD147 结合，可激活ERK 信号通路，保护肝癌细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡，而这种保护作用取决于PPIase 活性。

2021 年，该研究组发现和厚朴酚( Honokiol，HNK) 作为一种天然活性成分可以抑制癌细胞的迁移、促进细胞凋亡，而经HNK 处理后，癌细胞中CypB 的mRNA 和蛋白质表达水平下降，同时CypB 过表达又能消除HNK 对HCC 迁移的抑制作用，并逆转其凋亡作用，再次表明CypB 可以调控癌细胞的迁移、促进细胞凋亡。

3. CypB 与口腔恶性肿瘤

3. 1 CypB 调控口腔恶性肿瘤的分子机制

头颈颌面部恶性肿瘤大多为鳞状细胞癌，鳞状细胞癌大部分是源于口腔黏膜的鳞状细胞癌。口腔鳞状细胞癌( oralsquamous cell carcinoma，OSCC) 是口腔肿瘤类疾病中常见的一种癌症，病变机制一般与肿瘤细胞增殖分化、细胞凋亡等调控失调有关。CypB 作为一种内质网驻留的肽基-脯氨酰顺反异构酶，能够维持蛋白质的正常折叠，保持蛋白质功能完整。在口腔鳞状细胞癌中，CypB 可以改变介导蛋白折叠的信号传导途径，这一改变在口腔颌面部肿瘤的发展中起着至关重要的作用。

内质网( ER) 是一种参与维持细胞稳态的细胞器，也是蛋白质翻译后修饰和折叠的场所。当ER 内调节蛋白质折叠、细胞代谢的途径受到干扰时，被称为“ER 应激”。ER 应激会导致未折叠、错误折叠的蛋白质积累于内质网腔中，引发未折叠的蛋白质反应( unfolded protein response，UPR) ，从而不可逆地损害细胞的结构和功能，导致细胞的凋亡和自噬。

近年我们发现，由于口腔鳞状细胞癌中肿瘤细胞的增殖率和代谢率较高，常导致肿瘤细胞缺氧而引发ER 应激和UPR。当ER 应激时细胞凋亡相关基因( DDIT3，HTRA4 和HSPA1L) 表达上调，因此推测ER 应激与OSCC 发病机制有关。而CypB 在对ER 应激介导细胞凋亡反应中起着重要作用，尝试用CypB 的分子生物学机制阐述ER 应激与口腔颌面部肿瘤发生机制。

随着肿瘤发展进程中肿瘤细胞的增殖和代谢加快，肿瘤细胞逐渐缺乏氧气供应，导致缺氧，进而引发ER 应激，使C/EBP-homologousprotein，也称生长停滞与DNA 损伤诱导基因153( ER 应激反应因子/促凋亡因子) 、ATF4、ATF6 被高度上调，而缺氧介导的ATF6( ER 应激转录因子) 又通过与CypB 启动子中的响应区结合来上调CypB 的表达。同时高表达的CypB 可与p300合作调节缺氧条件下CHOP 的泛素化和降解，抑制缺氧诱导的肿瘤细胞凋亡。因此，CypB 可能是肿瘤细胞适应缺氧环境的关键分子，是肿瘤细胞在缺氧下可能显示出抗凋亡特性的重要条件。

3. 2 CypB 对口腔恶性肿瘤生物学行为的影响

近年有研究发现，胶原交联表型的转换可以调节肿瘤细胞的侵袭和转移。Terajima 等证实CypB 与赖氨酸羟化酶亚型及相关分子FKBP65 的特异性作用参与胶原交联表型转换，反之CypB 的缺失会导致肌腱组织形成异常交联和缺损。这表明，CypB 这种内质网蛋白在胶原稳定性和组装中发生着关键性作用，因此推测CypB 与肿瘤细胞的侵袭和转移密切相关。Xin 等对头颈部鳞状细胞癌( head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC) 患者的mRNA 表达谱和临床信息进行初步筛选，发现CypB 表达水平在HNSCC 组织中上调，且其mRNA 特征与肿瘤恶性程度相关，提示CypB 与口腔颌面部恶性肿瘤密切相关。

有研究发现，CD147 的表达在口腔黏膜慢性炎症进展恶变逐渐增加，而敲低CD147 后能够抑制口腔恶性肿瘤的增殖、侵袭和转移。在口腔颌面部肿瘤的生物学研究中，发现PI3K/AKT/mTOR 信号通路是口腔颌面部肿瘤中最常见的失调途径之一，CD147 通过PI3K/AKT/mTOR 信号通路介导其致癌作用。

CD147 介导PI3K/AKT/mTOR 信号通路和核因子κB( nuclear factor kappa-B，NF-κB) 转录因子的激活，导致炎症介质( MMP-2 和MMP-9) 的合成，从而促进口腔黏膜潜在癌前病变伴发炎症，并逐渐向口腔鳞状细胞癌演变。此外，CD147 也是肿瘤细胞中葡萄糖代谢的关键调节因子，CD147 可通过PI3K/AKT途径调节口腔鳞状细胞中的葡萄糖代谢。然而，CypB 同样可以通过调节PI3K/AKT/mTOR 信号通路促进细胞增殖和葡萄糖代谢。

综上所述，尽管在口腔颌面部恶性肿瘤生物学中CypB 和CD147 关联的确切分子机制尚未充分阐明，但值得肯定的是，CypB 能够与胞外受体CD147 结合通过激活CD147 介导的下游信号通路，在口腔颌面部恶性肿瘤的发生、侵袭和转移中发挥重要作用(。

3. 3 CypB 与口腔颌面部恶性肿瘤的早期诊断、治疗和预后的关系

随着CypB 生物学特征研究的深入，人们逐渐意识到CypB可以调控多种分子机制，对口腔颌面部恶性肿瘤发生发展产生影响。Xin 等发现与正常组织相比，CypB 在口腔颌面部恶性肿瘤组织中上调，差异有统计学意义( P＜0. 05) 。而CypB 在口腔颌面部恶性肿瘤的过表达，使其可能成为早期恶性肿瘤疾病诊断的潜在生物标志；Zhang 等在血清蛋白对鼻咽癌放射敏感性差异的研究中发现，相对于放射敏感患者，SPARC，SERPIND1，C4B，CypB 和FAM173A 5 种血清蛋白表达水平在放射抵抗患者中上调，并首次提出建立SPARC，SERPIND1，C4B，CypB 和FAM173A 小组来预测鼻咽癌患者对放射治疗的敏感性。

充分表明CypB 在鼻咽癌血清样本中的表达与放射治疗的敏感性有关，影响放疗效果。这表明CypB 是临床上增加放射治疗敏感性的潜在靶标；上皮-间质转化( epithelial-mesenchymal transition，EMT) 作为肿瘤细胞迁移和侵袭的关键，Xin 等通过GSEA 分析鉴定并验证了CypB 可作为EMT 的标记基因，可以预测口腔颌面部肿瘤患者的预后，这些均表明CypB 可能是预测口腔颌面部恶性肿瘤预后的潜在新生标志物。

4. 展望

在生命进程中，维持蛋白质功能性完整需要正常的蛋白质折叠。恶性肿瘤中介导蛋白折叠的信号传导途径发生改变，而发生改变的蛋白折叠和重组途径又在恶性肿瘤的发展进程中起着至关重要的作用。CypB 作为维持蛋白质进行正常折叠的关键因子，在口腔颌面部恶性肿瘤中表达上调，并能够促进肿瘤细胞适应缺氧环境，这与肿瘤的进展密切相关。

尽管CypB 与口腔颌面部肿瘤的确切分子机制仍需要继续探索研究，但可以猜测CypB 在口腔颌面部恶性肿瘤的发生发展进程中的作用可能与CypB 本身PPIase 活性有关。在口腔颌面部恶性肿瘤中，CypB 的作用机制具有特异性和复杂性，相信深入探索CypB 与口腔颌面部恶性肿瘤的关系具有重要的研究价值，CypB 甚至可能成为口腔颌面部恶性肿瘤治疗的靶向目标。

来源：王薛藤,聂敏海,刘旭倩.亲环素B在口腔颌面部恶性肿瘤的研究进展[J].临床口腔医学杂志,2025,41(04):245-249.