作者：南京医科大学（李阳洋，金朝晖，汤磊，王冉，杨坤）；东南大学附属中大医院神经外科（杨坤）

胶质瘤是中枢神经系统中最具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一，起源于脑或脊髓中的胶质细胞。根据2021 年第五版世界卫生组织(World Health Organization，WHO)中枢神经系统(central nervous system，CNS)肿瘤分类，胶质瘤的诊断需整合组织病理学特征与分子标志物。异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase， IDH) 野生型胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)被定义为WHO Ⅳ级肿瘤，而IDH 突变型高级别星形细胞瘤则归类为星形细胞瘤，IDH 突变型，WHO Ⅳ级，其生物学行为和治疗反应与GBM 存在显著差异。

尽管目前胶质瘤的治疗主要依赖于手术切除、放射治疗和化学治疗的综合方案，但由于胶质瘤的高度异质性、强浸润性和耐药性，这些治疗方法的效果仍然有限。替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是一种常用的口服烷化剂，已成为胶质瘤标准治疗方案中的核心部分。TMZ 通过在DNA 的O6 -位鸟嘌呤上引入甲基基团，导致DNA 链断裂，从而诱导肿瘤细胞凋亡，抑制胶质瘤的发展。然而，尽管TMZ 在治疗初期能够显著减少肿瘤体积并改善患者的生活质量，其长期疗效却受到耐药性的限制。这种耐药性不仅导致肿瘤复发，还显著缩短了患者的生存期，降低了总体治疗效果。

TMZ 耐药性的重要机制之一是肿瘤细胞内O6 -甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶(O6 -methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)的高表达。MGMT 是一种能够修复TMZ 引起的DNA 损伤的酶，通过去除由TMZ 引入的甲基化损伤来修复DNA 链， 从而使肿瘤细胞能够抵抗TMZ 的杀伤作用。MGMT 的表达水平直接影响肿瘤细胞对TMZ 的敏感性，高表达MGMT 的肿瘤细胞通常表现出强耐药性，而MGMT 低表达或其启动子区域甲基化沉默的肿瘤细胞则对TMZ 更为敏感。

除MGMT 外， 近年来， 正五聚蛋白3 ( pentraxin 3，PTX3)在TMZ 耐药性中的作用也引起了广泛关注。PTX3属于Pentraxin 蛋白家族，作为炎症反应基因参与先天免疫，其表达和分泌受到炎症和组织损伤的强烈诱导。PTX3 可以通过激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路，促进炎症反应基因的表达，并增强肿瘤细胞的存活能力。这一机制可能通过增强肿瘤细胞对DNA 损伤的修复能力，进一步推动TMZ 耐药性的形成。

PTX3还可能通过与补体系统的相互作用，调节肿瘤细胞与宿主免疫系统之间的复杂关系，从而在免疫逃逸和耐药性中发挥作用。鉴于PTX3 在GBM 中的多重功能及其在TMZ 耐药性形成中的潜在作用，深入研究PTX3 与TMZ 耐药性之间的关系，对于开发新的GBM 治疗策略具有重要意义。通过靶向PTX3 或相关信号通路，有望克服TMZ 耐药性，改善GBM 患者的预后。

此外，胶质瘤细胞的TMZ 耐药机制还体现在通过增强碱基切除修复(BER) 和DNA 错配修复(MMR) 等DNA 修复机制、通过上调抗凋亡蛋白或下调促凋亡蛋白改变细胞凋亡途径，以及通过改变细胞外基质的组成和结构来限制化疗药物的渗透。胶质瘤的复杂性和耐药性给治疗带来了巨大挑战，而PTX3 作为一个关键的调控因子，在肿瘤微环境中的作用愈发受到关注。本综述将深入探讨PTX3 在GBM耐药机制中的具体作用机制，包括其在调节肿瘤微环境、维持氧化还原平衡以及影响细胞自噬抑制方面的功能。此外，本文还将探讨PTX3 作为潜在治疗靶点的临床应用前景，旨在为提高GBM 的治疗效果提供新的思路和策略。

1. PTX3 在胶质瘤耐药机制中的具体作用

PTX3 属于Pentraxin 超家族，该蛋白质超家族共享同一结构域，由C 端的205 个氨基酸长保守序列鉴定。PTX3 是可溶性模式识别分子，具有介导体液宿主反应的能力，是先天免疫和炎症的主要参与者。在GBM 的复杂耐药机制中，PTX3 介导肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)的调节，氧化还原平衡的维持，以及细胞自噬的调控，共同促进了肿瘤的生存、侵袭性和耐药性。

1. 1 PTX3 介导TME 的调节

PTX3 参与GBM 的生长，还能够预测患者的生存结局。PTX3 在IDH 野生型GBM 中的表达显著高于IDH 突变型星形细胞瘤(CNS WHO Ⅳ级)及低级别胶质瘤，特别是在靠近血管网络的细胞或坏死区域的细胞中，PTX3 的免疫反应性更为强烈。这一发现进一步支持了PTX3 作为GBM 微环境重要组成部分的作用，并表明其由肿瘤细胞和与高级别胶质瘤相关的CD68 阳性巨噬细胞共同产生。

PTX3 在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化中的作用尤其值得关注。TAMs 在GBM 的复杂TME 中具有双重作用，既可以通过M1 型极化抗肿瘤，也可以通过M2 型极化促进肿瘤生长和免疫逃逸。PTX3 在肿瘤微环境中的关键作用体现在诱导TAMs 向M2 型极化从而激活补体系统。

在其他癌症类型中，PTX3 的高表达同样与TAMs 的M2 型极化密切相关。PTX3 在肝细胞癌中促进M2 型巨噬细胞分泌血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF) ，从而增强肿瘤的血管生成和生存能力。在乳腺癌中，PTX3 通过激活C3/ CCL2 通路导致M2 型巨噬细胞在肿瘤组织中的聚集，进一步促进肿瘤的生长和侵袭能力，同时通过抑制抗肿瘤免疫反应，使肿瘤细胞能够更有效地逃避免疫系统的攻击。

在GBM 中，M2 型巨噬细胞的富集与血管生成的增加密切相关。当通过基因敲除或药物抑制PTX3 的表达时，体内模型中观察到M2 型巨噬细胞数量显著减少，血管生成受到抑制，肿瘤生长明显减缓。此外，M2 型巨噬细胞不仅通过增强血管生成和提供营养支持肿瘤的生长，还通过分泌白细胞介素(interleukin，IL)-10、转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等免疫抑制因子抑制T 细胞的活性，进一步助长肿瘤的免疫逃逸。

研究发现，M2 型巨噬细胞能够分泌胰岛素样生长因子1(insulin growth factor 1，IGF-1)和其他生长因子，激活肿瘤细胞内的PI3K/ AKT 信号通路，从而增强肿瘤细胞的存活能力并促进其对TMZ 的耐药性。这一过程在PTX3 表达高的肿瘤中尤为明显，进一步表明PTX3 在GBM 耐药性发展中的重要性。

1. 2 PTX3 介导氧化还原平衡的维持

在GBM 中，PTX3 不仅在TME 调节中扮演关键角色，还通过调控肿瘤细胞内的氧化还原平衡，对其生存和耐药性产生一定影响。活性氧(reactive oxygen species，ROS)在肿瘤细胞中表现出双刃剑的特性，一方面，ROS 能够通过诱导DNA 损伤促进肿瘤细胞的凋亡；另一方面，在特定条件下，ROS 能够激活肿瘤细胞的抗氧化机制，从而保护它们免受氧化应激的损伤，促进肿瘤细胞的生存和增殖。

PTX3 在这一复杂的氧化还原调控网络中起到核心作用。PTX3 的高表达能够通过多种机制调控ROS 水平，从而维持肿瘤细胞内的氧化还原平衡。在乳腺癌细胞中，PTX3 过表达显著提高了抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的表达水平。这些抗氧化酶的上调导致细胞内ROS 水平显著降低，从而减少了氧化应激对细胞的损伤。这种抗氧化机制不仅增强了肿瘤细胞的存活能力，还在一定程度上提高了它们对化疗药物的耐受性。

此外，PTX3 不仅通过降低ROS 水平来保护肿瘤细胞免受氧化应激损伤，还能够削弱TMZ 等化疗药物的细胞毒性。TMZ 通常通过诱导DNA 损伤来发挥抗肿瘤作用，而PTX3 的抗氧化效应能够减少DNA 损伤的积累，从而增强肿瘤细胞的耐药性。这一机制在耐药性GBM 细胞系中尤为明显，随着PTX3 表达水平的增加，细胞对TMZ 的敏感性显著降低。

此外，这些高表达PTX3 的细胞在TMZ 治疗后表现出更低的DNA 损伤累积和更强的DNA 修复能力。这些发现进一步支持了PTX3 通过调控氧化还原平衡，减少ROS 引发的DNA 损伤，从而增强GBM 细胞耐药性的假设。PTX3 在调控氧化还原平衡中的作用并不仅限于肿瘤内部的直接抗氧化反应，还可能通过影响肿瘤微环境中的氧化应激状态，间接促进肿瘤的生存和进展。

研究表明，PTX3 在血液透析(hemodialysis，HD)患者中，与中性粒细胞释放的ROS 生成密切相关，并且这种效应与NADPH 氧化酶依赖的超氧化物生成机制密切联系。这一机制可能在肿瘤微环境中也发挥类似作用，PTX3 通过激活NADPH 氧化酶途径，调节周围免疫细胞的氧化应激反应，从而间接影响肿瘤细胞的生存和耐药性。PTX3 可能通过IκB 激酶(IκB kinase，IKK) / IκBα/ NF-κB 信号通路和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)及一氧化氮(nitric oxide，NO)的过表达，加剧内皮细胞的功能障碍 。

这一机制提示，PTX3 在肿瘤中的抗氧化作用可能是多层次的，既通过直接的细胞内信号通路，也通过影响肿瘤微环境中的免疫和内皮细胞，维持肿瘤细胞的氧化还原平衡，促进其生存和耐药性。

1. 3 PTX3 介导细胞自噬抑制

自噬是一种进化上保守的细胞降解途径，通过吞噬并降解受损的细胞器、长寿命蛋白质和其他细胞成分，从而维持细胞的稳态和生存。自噬的发生和调控受到Beclin-1 和LC3B 两个关键分子的调控。Beclin-1 是自噬体形成的必需蛋白，LC3B 则在自噬体的扩展和封闭过程中起着重要作用。研究表明，PTX3 通过多种机制调控自噬过程。

首先，PTX3 通过下调Beclin-1 的表达来抑制自噬体的形成，从而阻断了自噬的起始阶段。Beclin-1 是自噬体核形成过程中重要的调控蛋白，它通过与VPS34 形成的复合体来激活PI3K 途径，从而促进自噬体的组装。然而，当PTX3 高表达时，Beclin-1 的表达被抑制，导致自噬体的形成受阻，自噬活动显著降低。

此外，PTX3 通过影响LC3B 的转化过程进一步抑制自噬。LC3B 是微管相关蛋白1A/1B轻链3(MAP1LC3) 的一种修饰形式，是自噬体膜上特有的标志分子。LC3B 的活化过程包括磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl ethanolamine，PE) 的结合，从而促进自噬体与靶标细胞器的融合。当PTX3 高表达时，LC3B 的转化受阻，导致自噬体与溶酶体的融合效率下降，自噬物质的降解受到抑制。PTX3 的这种负调控作用在GBM 中表现得尤为突出。

PTX3 通过JUN 调控轴抑制GBM 自噬途径，避免GBM 细胞过度的自噬激活，从而维持其存活和增殖。JUN 是一种促增殖和抗凋亡因子，其表达水平的升高往往与肿瘤的侵袭性和耐药性相关。JUN 可以通过结合PTX3 基因启动子区域，增强PTX3 的转录活性，从而导致PTX3 的高表达。

JUN 通过调控PTX3 的表达，间接影响自噬相关基因Beclin-1 和LC3B 的表达水平。Beclin-1 的表达下调阻断了自噬的起始阶段，抑制自噬体的形成。抑制LC3B 的转化过程，进一步阻碍自噬体与溶酶体的融合，导致自噬活动的显著下降。此外，JUN 不仅作为PTX3 表达的调控因子，还通过与其他促肿瘤信号通路的交互作用，进一步放大了PTX3 对自噬的抑制效应。当JUN 和PTX3 同时高表达时，PI3K/ AKT/mTOR 通路的活性显著增加，自噬过程受到更为明显的抑制。c-JUN 是MAPK/ JNK 通路的下游靶标，因此调控PTX3 进一步影响细胞自噬过程。

星形胶质细胞升高基因1、microRNA-4476、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)等多种因子，都可以通过上调JUN 的表达，间接增强PTX3 对自噬的抑制效果。这些信号通路和因子的交互作用，进一步强化了PTX3 在肿瘤微环境中的功能，使其能够更有效地抑制自噬过程，从而促进肿瘤细胞的生长和耐药性。

2. 临床研究与应用

在GBM 患者中，PTX3 表达水平显著升高，并且这种升高与更差的预后密切相关。癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA) 和中国脑胶质瘤基因组图谱计划(Chinese Glioma Genome Atlas，CGGA)等多中心数据分析显示，PTX3 的高表达与较短的无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)和总生存期(overall survive，OS)直接相关，临床研究表明，PTX3 的表达水平在复发性GBM 患者中显著升高。

在不同临床样本中的分析表明，与IDH 突变型星形细胞瘤(WHO Ⅳ级)患者相比，IDH 野生型GBM 患者的PTX3表达水平更高。此外，染色体1p/19q 共缺失与PTX3 的低表达相关，这一群体的患者通常对放疗和化疗更敏感，预后较好。这些研究结果提示，PTX3 的表达水平不仅可以作为GBM 患者预后的潜在生物标志物，还可以帮助识别对标准疗法具有高度耐药性的患者群体。

鉴于PTX3 在GBM 中的重要作用，针对PTX3 的治疗干预成为一个前沿的研究领域。目前，研究人员正致力于开发PTX3 的抑制剂，以期通过抑制其功能来提高GBM 的治疗效果。NSC12 等PTX3 衍生的抑制剂在斑马鱼胚胎和癌细胞中展现出了显著的抗肿瘤活性。这些抑制剂通过阻断PTX3 与其配体的相互作用，抑制了肿瘤微环境中免疫抑制细胞的募集，削弱了肿瘤的免疫逃逸能力，并抑制了肿瘤相关的血管生成。

3. 结 论

PTX3 作为GBM 中关键的分子调控因子，在肿瘤耐药性、免疫逃逸和肿瘤微环境调控中发挥了至关重要的作用。研究表明，PTX3 通过多种机制促进了GBM 对常规疗法的耐药性，包括激活补体系统、诱导M2 型巨噬细胞极化、调控氧化还原平衡以及影响肿瘤细胞自噬抑制的进程。这些机制使得GBM 细胞在面对化疗和放疗时能够保持更强的生存能力，并加剧了肿瘤的进展。

临床研究显示，PTX3 的高表达与IDH 野生型GBM 患者的不良预后密切相关，提示其作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。当前针对PTX3 的抑制剂研究已经初见成效，在体内外模型中展现了显著的抗肿瘤活性，尤其是在与免疫检查点抑制剂联合使用时，其协同效应更加显著。然而，这些研究仍处于早期阶段，PTX3 抑制剂在临床应用中的疗效和安全性仍需通过进一步的研究加以验证。

未来的研究方向应着眼于深入解析PTX3 在GBM 中的分子机制，开发更加精准的PTX3 抑制剂，并评估其在不同分子亚型GBM 中的应用潜力。通过这些研究，PTX3 有望成为改善GBM 患者治疗效果的重要靶点，进而提高患者的生存率和生活质量。

来源：李阳洋，金朝晖，汤磊，等.PTX3调节胶质瘤TMZ耐药的研究进展[J].临床神经外科杂志，2025，22(03):330-333+339.