脑转移是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者常见的并发症，在表皮生长因子受体（EGFR）突变患者中尤其突出，严重影响患者的生存和生活质量^[1-5]。随着靶向治疗的不断发展，尤其是第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断涌现，有效穿透血脑屏障的同时提升了颅内药物浓度、改善患者预后，使NSCLC脑转移的治疗迎来了新的突破^[6]。本文将系统梳理伴脑转移EGFR突变NSCLC的规范诊疗及最新研究进展，重点解读EGFR-TKI治疗在中枢神经系统（CNS）控制中的突破性成果，为临床诊疗提供新思路，助力患者“脑”有所医，提升生存质量。

脑转移：EGFR突变晚期NSCLC的严峻挑战

脑或CNS是NSCLC常见的转移部位，据报道，超20%的NSCLC患者在初诊时即存在脑转移，而40%-50%的患者在病程中进展为脑转移^[1-3]。与驱动基因突变阴性患者相比，驱动基因阳性NSCLC患者脑转移的发生风险更高。既往研究表明，伴有EGFR突变的患者3年累积脑转移的发生率为29.4%-60.3%，而EGFR野生型患者为22.0%-28.2%^[4]，且随着疾病时间延长，脑转移的累积发生率也会逐步上升^[1]。

发生脑转移的NSCLC患者预后较差，若不进行有效治疗，患者的中位总生存期（OS）只有2个月^[2]。接受化疗患者的中位OS在4-9个月之间，而接受全脑放疗（WBRT）的患者仅为7个月^[2]。发生脑转移的患者临床上可表现为头痛、认知功能障碍、恶心、呕吐，甚至出现癫痫、言语障碍、视野缺损及偏瘫等，严重降低患者生活质量^[5]。因此，有效治疗脑转移，并预防其进一步恶化，已成为EGFR突变NSCLC全程管理中的关键环节。

靶向治疗±局部治疗：伴脑转移EGFR突变NSCLC的治疗之策

脑转移治疗的目标是预防或延缓神经功能恶化，并在可接受的生活质量下延长生存期^[6]。针对伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者，NCCN、CSCO等指南均强调以靶向治疗为核心的综合策略^{[7, 8]}。对于无症状或轻度症状的脑转移患者，优先推荐具有良好血脑屏障穿透能力的第三代EGFR-TKI。

中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）^[6]亦推荐，在制定驱动基因阳性NSCLC脑转移治疗方案前，推荐进行MDT讨论，遵循个体化的原则，兼顾疗效、生活质量和患者意愿（1D）。对于无症状的脑转移患者，可考虑推迟针对颅内转移灶的放疗或手术干预，优先使用靶向治疗（1A）。对于EGFR 经典突变的NSCLC脑转移初始靶向治疗，推荐优选以下方案：奥希替尼±化疗，伏美替尼，贝福替，阿美替尼，佐利替尼（2A），埃克替尼；也可考虑选择埃万妥单抗联合拉泽替尼方案。

靶向治疗CNS获益：伴脑转移EGFR突变NSCLC研究进展一览

对于EGFR突变晚期NSCLC患者，与化疗相比，使用第一/二代EGFR-TKI治疗可以降低CNS进展风险。然而，这些药物的CNS活性并不理想，主要原因在于其穿透血脑屏障的能力较弱，且容易产生耐药性^[9]。相比之下，奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、艾多替尼（TY-9591）等第三代EGFR-TKI显示出更强的血脑屏障穿透能力，药物入脑浓度更高，对颅内病灶可以起到很好的治疗作用^[9-16]。

FLAURA研究是一项双盲、随机、Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼对比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC患者的有效性和安全性^[9,10]。结果显示，在基线伴CNS转移的患者中，奥希替尼较吉非替尼/厄洛替尼可显著延长患者的中位无进展生存期（PFS，15.2个月 vs 9.6个月；HR 0.47, P<0.001）[9]。在FLAURA研究CNS结果^[10]中，奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼组CNS PFS中位随访时间分别为12.4个月和7.0个月，结果显示，在CNS全分析集（cFAS，基线有可测量和/或不可测量CNS转移病灶，n=128）中，奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼组的中位CNS PFS分别为未达到 vs 13.9（HR 0.48，P=0.014）。两组的CNS 进展发生率分别为20% vs 39%，其中，两组分别有12% vs 30%由新发CNS病灶导致的CNS进展。基于竞争风险分析，两组估计在6个月时和12个月时观察到CNS进展事件的概率分别为5% vs 18%和8% vs 24%。不仅如此，两组的CNS客观缓解率（ORR）分别为66% vs 43%（OR 2.5, P=0.011），其中完全缓解（CR）率分别为41%和24%。在FLAURA研究CNS可评估疗效集（cEFR，基线有至少一个可测量CNS病灶，n=41）中，奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼组的CNS ORR分别为91% vs 68%。奥希替尼组中有23%的患者取得了CR，而吉非替尼/厄洛替尼组中无患者取得CR。奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼治疗基线合并CNS转移的EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC患者，显示出显著更长且有临床意义的CNS PFS延迟，可以降低52%的CNS进展风险。总体而言，奥希替尼组与吉非替尼/厄洛替尼组安全性相似，所有AE的发生率均为98%，但奥希替尼组报告的≥3级不良事件略低（34% vs 45%）^[9]。

图1 cFAS中奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼组的CNS PFS结果

FLAURA2研究进一步探讨了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC的疗效与安全性^[11,12]。结果显示，奥希替尼联合化疗可延长基线伴CNS转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs 13.8个月，HR 0.47）^[11]。在FLAURA2研究CNS结果^[12]中，cFAS联合治疗组和单药组CNS PFS中位随访时间分别为20.1个月和13.9个月，结果显示，在cFAS中，CNS进展或死亡的HR为0.58 （95% CI, 0.33，1.01）；cEFR中 PFS HR为 0.40 （95% CI, 0.19，0.84）。联合治疗组和单药组的中位CNS PFS分别为30.2个月 vs 27.6个月。基于竞争风险分析，联合治疗组和单药组估计在24个月时观察到CNS进展事件的概率分别为9% vs 23%。在基线无CNS转移的患者中，CNS进展或死亡的HR为0.67（95% CI, 0.43，1.04）。在cFAS中，联合治疗组和单药组CNS ORR分别为73% vs 69%，CNS CR率为59% vs 43%。在cEFR中，CNS ORR分别为88% vs 87%，CNS CR为48% vs 16%。该研究表明，在基线有CNS转移的患者中，与单药疗法相比，奥希替尼联合化疗在CNS PFS方面显示出临床意义的改善，CNS进展或死亡风险降低42%，CR率达59%。在基线无CNS转移的患者中，也观察到CNS PFS的获益。在安全性方面，cFAS与FLAURA2研究总人群的不良事件（AE）发生率相似。奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组所有AE的发生率均为 98%，大多数为轻/中度^[12]。

图2 cFAS中奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的CNS PFS结果

FURLONG是一项比较伏美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变（Ex19Del/Exon21 Leu858Arg）的局晚期或转移性NSCLC疗效及安全性的随机、双盲Ⅲ期研究^[13]。结果显示，在cFAS中，伏美替尼组和吉非替尼组的中位CNS PFS分别为20.8个月 vs 9.8个月（HR 0.40，P=0.0011）。在cEFR中，伏美替尼组和吉非替尼组的CNS ORR分别为91%和65%（OR 6.82, P=0.0277），伏美替尼组和吉非替尼组分别有2例（9%）和0例患者达到CNS CR。在有客观缓解的患者中，两组中位CNS DoR分别为未达到 vs 16.6个月（HR 0.47，P=0.1682）。在安全性方面，cFAS人群中伏美替尼组和吉非替尼组分别有100%和98%的患者至少发生一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）。CNS转移患者的安全性与FAS人群中一致。

AENEAS研究是一项旨在对比阿美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变（Ex19Del/L858R）的局晚期或转移性NSCLC疗效和安全性的随机、双盲III期临床研究。该研究公布的CNS疗效数据^[14]显示，与吉非替尼相比，阿美替尼一线治疗可改善CNS PFS结果，降低CNS进展风险。在cFAS中，阿美替尼组的中位CNS PFS为29.0个月，吉非替尼组则为8.3个月；cEFR中也观察到类似的结果。在cEFR中，阿美替尼组和吉非替尼组的CNS ORR分别为85.7% vs 75.0%，CNS CR率为14.3% vs 0。cFAS中两组的CNS ORR分别为62.7%vs 49.1%，CNS CR率为23.5% vs 5.5%。今年，美国癌症研究协会年会（AACR）公布了AENEAS2研究结果^[15]，显示阿美替尼联合化疗相比阿美替尼单药一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变（Ex19Del/L858R）NSCLC的中位PFS为28.9个月 vs 18.9个月（HR 0.47，p<0.0001）。该研究目前仅公布脑转移亚组数据，尚未公布CNS分析集情况，亚组分析显示，阿美替尼联合化疗相较于单药可延长脑转移患者的中位PFS 8.3个月（26.3个月 vs 18个月，HR 0.56）。安全性方面，联合组与单药组所有AE的发生率分别为100%和94.3%，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为79.6%和34.8%。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）还公布了氘代奥希替尼asandeurtinib（TY-9591）治疗EGFR突变（Ex19Del/L858R）伴脑转移的晚期NSCLC患者的开放标签、单臂II期研究结果分析^[16]。该研究共纳入29例脑实质转移患者，其中27例为初治患者，结果显示，asandeurtinib一线治疗伴脑转移EGFR突变（Ex19Del/L858R）晚期NSCLC患者确认的颅内ORR为92.6%，颅内疾病控制率（DCR）为96.3%，中位颅内DoR未达到，颅外ORR为77.8%。中位颅内PFS未达到，12个月颅内PFS率为96.3%。全身肿瘤评价结果显示了与颅内一致的疗效，确认的ORR为81.5%，DCR为96.3%，中位PFS为15.1个月。约93.1%接受asandeurtinib治疗的患者发生TRAE，3级TRAE为27.6%，未观察到4-5级AE发生。

小结

近年来，随着众多新型EGFR-TKI药物的涌现及其在临床研究中的深入探索，全身药物治疗在伴脑转移EGFR突变NSCLC治疗中的作用愈发重要。其中第三代EGFR-TKI凭借CNS透过作用机制，在脑转移治疗中表现出显著疗效，三代EGFR-TKI联合化疗进一步提升了CNS CR率，可达59%^[9-16]。CNS CR对临床实践具有重要意义，它意味着颅内病灶有望得到完全缓解，从而显著改善神经系统症状、提高生活质量并延长生存期。

未来，结合多学科诊疗原则，在诊断、治疗时机及联合治疗选择方面进一步优化脑转移EGFR突变NSCLC的全程管理，将是未来研究的重点方向。我们期待更多高质量研究不断取得突破，为患者带来更长生存、更好生活。

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-162907

过期日期：2025-10-08