作者：李泽，刘超然，韩光红，吉林大学口腔医院

人参是一种极为珍贵的中药材，被誉为“百草之王”，人参皂苷（ginsenoside）是其主要生物活性物质，属于三萜皂苷（triterpenoid saponins），根据其糖基和甾体骨架的不同可分为达玛烷型（dammarane type）和齐墩果酸型（oleanolic acid type），其中达玛烷型人参皂苷又可分为原人参二醇型（protopanaxadiol type）（如人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd等）和原人参三醇型（protopanaxatriol type）（如人参皂苷Re、Rf、Rgl、Rg2、Rhl等），而齐墩果酸型包括人参皂苷Ro、Rh3等。

人参皂苷已被证明具有多种生物活性，包括抗炎、抗肿瘤、血管重塑、抗菌、改善神经退行性疾病等。同时，研究发现人参皂苷对骨骼系统也有显著影响，可以促进骨形成。口腔颌面部硬组织主要包括颌面骨组织以及构成牙体的硬组织如牙釉质、牙本质和牙骨质，目前研究发现人参皂苷可通过多种机制促进骨和牙本质形成，但在牙釉质和牙骨质形成方面的研究较少。

已发现具有促进骨和牙本质等硬组织形成作用的人参皂苷单体种类较多，主要包括：Ra8、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rg1、Rg3、Rh1、Rh2(S)和人参皂苷化合物K（ginsenoside compound K，CK），且每种人参皂苷单体可通过多种作用机制协同促进硬组织形成。这些硬组织形成过程在多种口腔疾病治疗中具有重要作用，深入了解人参皂苷促进硬组织形成的作用机制及其在口腔疾病治疗中的研究进展可以为开发有效的口腔疾病治疗药物提供新思路，本文将从人参皂苷促进口腔硬组织形成机制、在多种口腔疾病治疗中诱导硬组织形成的研究现状以及潜在的应用领域进行综述。

1.人参皂苷促进硬组织形成的机制

在口腔颌面部硬组织中成骨细胞是负责硬组织形成的主要细胞，通过合成和分泌骨基质来参与口腔颌面部形态和功能的建立和修复，而间充质干细胞是成骨细胞的主要来源，也参与调节骨形成微环境，人参皂苷通过多条信号通路调节成骨细胞的增殖、分化、迁移和凋亡，同时诱导口腔颌面部的各种类型的间充质干细胞，如骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs）、牙周膜干细胞（periodontal ligament stem cells， PDLSCs）等的增殖、成骨或成牙本质分化、促进迁移、抑制凋亡等活动，共同促进硬组织形成。

1）人参皂苷对成骨细胞的调节：人参皂苷通过促进成骨细胞增殖和分化，进而促进骨生长发育、维持健康、及实现骨折愈合等生理过程。此过程中人参皂苷通过激活不同信号通路促进成骨细胞增殖和分化，其中主要信号通路包括：Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路、AMP-激活蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）/骨形态发生蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）/Smad 信号通路和蛋白激酶D（protein kinase D, PKD）/p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路。

Wnt/β-catenin 信号通路广泛参与细胞增殖和分化，通过此信号通路人参皂苷Rc促进骨形成相关基因表达，包括I型胶原（collagen type-I， Col-I）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、Runt 相关转录因子2（runt related transcription factor 2，Runx2），从而促进成骨细胞前体MC3T3-E1 细胞的体外成骨分化和矿化。

人参皂苷Re通过激活MC3T3-E1细胞中成骨标记物，包括Runx2、COL-I、ALP 和骨钙素（osteocalcin，OCN），刺激成骨细胞分化，同时它还能增加斑马鱼鳞片中的成骨细胞矿化。人参皂苷Rd 通过激活AMPK/BMP-2/Smad 信号通路诱导MC3T3-E1 细胞分化和矿化。在PKD/p38MAPK信号通路中PKD和AMPK两者的联合作用可以促进成骨细胞的分化和骨形成，人参皂苷Rh2(S)通过激活PKD/p38MAPK信号通路和PKD/AMPK信号通路诱导MC3T3-E1细胞分化和矿化。

有研究显示，富含人参皂苷Rg3的发酵溶液也能促进MC3T3-E1分化和矿化，使细胞内ALP活性、COL-I的表达水平增加。此外人参皂苷Rb1可促进胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）表达使成骨细胞活力明显增加，而IGF-1主要作为迁移信号和成骨细胞前体的分化因子，募集成骨细胞谱系的祖细胞，并通过上调成骨相关基因BMP-2、Runx2、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、OCN等的表达来促进成骨细胞分化和基质矿化。

研究表明活性的转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）作用于成骨细胞可诱导成骨细胞前体迁移到骨吸收部位，而人参皂苷Rg3通过激活细胞外基质的合成和TGF-β1/Smad 信号通路促进成骨功能，但该研究未检测人参皂苷对成骨细胞迁移的影响。在人参皂苷调节成骨细胞凋亡过程中涉及到多种信号通路，包括AMPK/BMP-2/Smad 信号通路和BMP-2/Runx2信号通路等。其中人参皂苷Rb1通过增加TGF-β2、BMP-3、IGF-1、Runx2 及谷胱甘肽（glutathione，GSH）表达，显著升高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，从而降低活性氧浓度，有效地缓解AlCl3诱导的大鼠成骨细胞的凋亡。

BMP-2/Runx2信号通路被抑制可导致细胞凋亡，人参皂苷Rh1 可上调MC3T3-E1 中BMP-2/Runx2信号调节成骨标志物的表达水平，同时对阿霉素诱导的活性氧的产生具有抑制作用，以浓度依赖性方式显著增加GSH水平，促进成骨细胞抗氧化活性，从而抑制细胞凋亡。人参皂苷CK降低炎症相关基因如kappaB激酶抑制因子（kappa B kinase inhibitor，IKK）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的表达，抑制H2O2 诱导的活性氧和NO的生成，从而抑制成骨细胞凋亡和炎症反应。此外，人参皂苷Rg1可通过减轻高糖诱导的骨祖细胞凋亡，增加骨祖细胞的数量。

2）人参皂苷对间充质干细胞调节：人参皂苷可促进间充质干细胞的增殖、成骨和成牙本质分化，在大鼠间充质干细胞的成骨分化体外研究中人参皂苷Rb1 明显上调成骨相关蛋白如OPN 和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的表达，促进ALP活性和矿化。人参皂苷Rb2增加小鼠的血清ALP，降低了抗酒石酸酸性磷酸酶（anti-tartaric acid phosphatase，TRACP）、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）和MAPK 表达，上调了OCN 水平，其潜在机制可能是人参皂苷Rb2能够抑制骨髓间充质干细胞的成脂分化，而促进其向成骨细胞分化。

在人参皂苷对牙髓干细胞的调节中，一系列成骨相关基因和信号通路基因受人参皂苷Rg1的调节，如牙本质唾液蛋白（dentin sialophosphoprotein， DSPP）、ALP、BMP-2、纤维生长因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）和OCN 等的表达上调，促进了牙髓干细胞向成牙本质细胞样细胞的增殖和分化。此外，培养在含有人参皂苷Rb1的介孔硅酸钙/硫酸钙支架中的牙髓干细胞也显示出较好的增殖能力和较高的成骨相关蛋白表达；在人参皂苷促进牙周膜干细胞的抗炎和成骨分化的研究中发现人参皂苷Ra8、Re和Rf通过激活表皮生长因子受体介导的信号通路，促进血红素氧化酶-1（Hemeoxygenase-1，HO-1）的表达，抑制牙龈卟啉单胞菌产生的脂多糖诱导的促炎因子产生，并且能够促进牙周膜干细胞中成骨特异性标志物如ALP、OPN和Runx2的表达。

此外，人参皂苷Rg1也能够促进牙周膜干细胞的增殖和增强牙周膜干细胞中的成骨相关蛋白包括ALP、Runx2、COL-I、OPN 和OCN 的表达，最终促进牙周膜干细胞成骨分化。人参皂苷抑制间充质干细胞的凋亡，在骨形成过程中，间充质干细胞的凋亡可能会导致成骨分化的抑制、炎症反应的增加、细胞外基质的变化等，从而抑制骨组织的再生和修复，而人参皂苷可以抑制间充质干细胞的凋亡，促进骨形成。在细胞中Bcl2和Bax是凋亡相关的蛋白，它们的相对表达水平会影响细胞凋亡，人参皂苷Rg1 通过调节Bcl2/Bax的表达比例，从而对抗包括缺氧复氧、丙二醛以及缺血等各种刺激诱导的骨髓间充质干细胞的凋亡。

人参皂苷Rb1可通过下调Bax和上调Bcl2的表达，抑制半胱氨酸依赖性天冬氨酸酶-3（caspase-3）的裂解，从而抑制H2O2诱导的大鼠骨髓干细胞的氧化损伤和凋亡。核因子E2-相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2， NRF2）信号通路的激活在调节体内氧化还原平衡、保护细胞在生理情况下免受氧化损伤方面起着关键作用，而人参皂苷Rb1可作为天然NRF2活化剂，通过增强P62和KEAP1之间的相互作用，从而激活NRF2通路，调节一系列抗氧化基因的表达，提高细胞的抗氧化能力，缓解骨髓间充质干细胞的凋亡。

人参皂苷促进间充质干细胞的迁移，使间充质干细胞从骨髓迁移至骨表面，并分化为成骨细胞，从而促进骨组织的再生和修复。在间充质干细胞的迁移中涉及的信号通路主要包括SDF1/CXCR4信号通路、PI3K/Akt信号通路等，人参皂苷Rb1可能是通过激活这两种信号通路来调节骨源性间充质干细胞的迁移，从而促进骨形成。

2.应用于口腔疾病治疗的研究现状

1）牙周病：牙周炎是一种由非附着性龈下菌斑中细菌和宿主反应相互作用引起的全球性口腔疾病，以局部炎症、牙周袋形成和牙槽骨吸收为特征，其治疗思路主要为抗菌、抗宿主反应（抗炎和抑制骨吸收）和促进骨形成。目前研究发现，在注射牙龈卟啉单胞菌脂多糖建立的大鼠牙周炎模型中，人参皂苷Rb3通过MAPK/Akt/NF-κB信号通路抑制促炎细胞因子表达，使用Micro-CT和组织染色分析发现人参皂苷Rb3 显著减轻大鼠牙龈炎和牙槽骨吸收。

人参皂苷Rd则能够降低牙龈卟啉单胞菌的毒力并抑制其生物膜，从而改善牙周炎患者口腔微生态环境，抑制体内牙槽骨吸收，此外，人参皂苷Rd对高糖致人牙周膜干细胞成骨分化抑制具有保护作用。人参皂苷Ra8、Re和Rf由表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）介导以浓度依赖性方式诱导HO-1的表达，抑制牙周炎中促炎因子的产生，减轻炎症反应，同时促进牙周膜干细胞的成骨细胞分化和骨形成相关因子的表达，如ALP、OPN 和Runx2，促进骨形成。

人参皂苷Rg1可以促进牙周膜干细胞的增殖，并增强多种成骨相关因子的表达，促进骨形成。可见人参皂苷Ra8、Rb3、Rd、Re、Rf和Rg1在预防和控制牙周炎方面发挥重要作用，具有较好的应用前景。

2） 牙体牙髓病：在牙髓病治疗中活髓保存术是理想的牙髓治疗手段，此外牙髓再生术如牙髓血运重建、细胞归巢和牙髓干细胞移植牙髓再生等都是重要牙髓治疗手段。但目前常用的盖髓剂无法充分调动牙髓干细胞的修复潜能，缺乏有效的生物活性因子。人参皂苷具有诱导牙髓干细胞成牙本质分化的作用，其中人参皂苷Rg1能够通过上调一系列相关基因如DSPP、ALP、BMP-2、FGF-2和OCN等的表达，促进牙髓干细胞的增殖、向成牙本质细胞样细胞的分化、基质产生和矿化，此外在含人参皂苷Rb1的介孔硅酸钙/硫酸钙支架中牙髓干细胞的增殖和特异性成骨相关蛋白表达明显增加，能够实现有效的硬组织再生，表明人参皂苷可能成为盖髓剂、牙髓再生术和牙组织工程中的生物活性因子候选者用于牙髓炎、根尖周炎等疾病的治疗。

3.潜在应用领域

1）口腔颌面部骨折：目前人参皂苷在口腔颌面部骨折治疗中的相关研究较少，但现有研究表明人参皂苷CK能够通过激活Wnt/β-catenin信号通路，促进大鼠骨髓间充质干细胞体外的成骨分化，并能增强人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的血管形成能力，在大鼠开放性骨折模型中，通过Micro-CT、生物力学和组织学染色分析发现CK可以促进骨折修复和骨痂中H型血管的形成，该研究为CK治疗骨折提供了科学依据，同时人参皂苷在口腔颌面部的骨折治疗中可能具有促进骨形成的潜在临床应用价值。

2）口腔颌面部骨缺损：口腔颌面部骨缺损不仅影响生理功能，而且可能导致心理问题。颌面部的肿瘤、外伤以及炎症等是造成颌面部骨缺损的主要原因，缺损区域的微生物感染、炎症免疫反应、缺血和缺氧微环境等因素会干扰骨形成，增加骨组织愈合的复杂性。为促进骨组织愈合，通常需要生物活性材料诱导成骨。研究发现载人参皂苷Rb1、CK和Rg1的骨组织工程复合支架均显示出了较好的骨形成效果，在骨缺损治疗中具有良好的临床应用潜力。

具体而言，在大鼠颅骨缺损模型中，负载人参皂苷Rb1 的丝素蛋白微纳米羟基磷灰石（hydroxyapatite, HAp）颗粒递送系统可以促进BMSCs的成骨分化和血管生成因子的表达，促进骨和血管的形成加快骨缺损修复。人参皂苷CK与多孔壳聚糖/双相磷酸钙复合微球相结合能够改善支架的药用性能，促进MG63细胞的粘附、增殖、扩散，使成骨标记物表达更高。此外，锶改性半水硫酸钙/人参皂苷Rg1/明胶微球复合支架，微流控合成负载人参皂苷Rg1的聚富马酸丙二醇酯（polypropylene fumarate，PPF）微球等载体，能缓释人参皂苷Rg1并促进骨缺损处新骨形成。

3）正畸骨重塑：在正畸治疗中适宜的正畸力调节PDLSCs 中Wnt/β -catenin、PI3K/AKT、TGF- β/STAT等信号通路共同参与调节PDLSCs的增殖、迁移、多向分化，进而实现牙槽骨及牙骨质的改建及再生，实现正畸牙移动（orthodontic tooth movement，OTM）。人参皂苷可能通过协同调节相关信号通路加速牙槽骨的改建，从而缩短正畸治疗周期，但目前相关研究较少。

4）种植体骨结合：临床上骨结合失败是导致种植失败的主要原因之一，良好的骨结合是种植成功的生物学基础。种植位点牙槽骨密度是影响种植体骨结合以及种植体远期生存率的关键因素之一，通过减少牙槽骨吸收，保存和改善植入位点牙槽骨的密度，可为后期种植手术提供良好的牙槽骨条件。人参皂苷除可减少牙周炎导致的牙槽骨吸收，同时可促进骨形成增加骨密度，通过促进成骨细胞迁移、粘附、增殖和分化的作用对种植体的骨结合具有潜在促进作用。

4.总结

根据目前研究，多种人参皂苷单体可以通过对成骨细胞和干细胞活动的调节诱导骨和牙本质等硬组织形成，有望成为牙周炎、牙髓炎等口腔疾病治疗的候选药物。同时，探索人参皂苷在口腔疾病治疗中促进硬组织形成作用的新应用领域，如颌面部骨折和骨缺损治疗、正畸骨重塑、种植体骨结合等领域，以及研究载人参皂苷的新型骨替代支架、其他药物与人参皂苷的联用等都有望为临床治疗相关口腔疾病提供更多有效的选择。

来源：李泽,刘超然,韩光红.人参皂苷在口腔疾病治疗中促进硬组织形成的研究进展[J].现代口腔医学杂志,2025,39(02):157-161.