作者：马增全，内蒙古医科大学临床医学系；聂永祯，内蒙古医科大学附属肿瘤医院/北京大学肿瘤医院内蒙古医院麻醉科

恶性肿瘤是全球性的重大公共卫生问题，手术是大多数肿瘤患者的首选治疗方式，虽能有效切除肿瘤组织，但术后肿瘤转移、复发仍是导致手术失败的主要原因。围手术期内，麻醉药物的选择可能会对术后肿瘤转移、复发产生影响。既往对于局部麻醉药物的认知，多局限于其镇痛效果方面，而对其潜在的抗肿瘤作用尚缺乏深入了解。本文对罗哌卡因抗肿瘤作用的相关研究进行综述，以期增加对罗哌卡因潜在抗肿瘤作用的了解。

1. 罗哌卡因抗肿瘤活性的分子机制

1.1 罗哌卡因阻断钠离子通道抑制肿瘤生长的机制

电压门控钠通道（voltage-gated sodium channel，VGSC）能够调控钠离子在细胞内的进出，是动作电位（action potential，AP）产生与传导的关键因素。罗哌卡因是一类长效酰胺类局部麻醉药物，能够可逆性抑制神经纤维中的钠离子流入，阻断AP 的传播。阻断钠离子通道既可以阻断有害刺激传导，也可以抑制乳腺癌和前列腺癌细胞增殖。罗哌卡因可以抑制结肠癌细胞SW620 的侵袭性，其效力类似于调控Nav1.5 通道失活，从而起到了抑制肿瘤细胞生长的作用。局部麻醉药物具有镇痛及钠离子通道阻滞作用，在肿瘤患者围手术期药物的选择上具有一定优势。

1.2 罗哌卡因抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭的机制

罗哌卡因在多种肿瘤细胞中均表现出抗肿瘤作用，在临床治疗剂量范围内，通过抑制磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信号的传导途径激活肝癌细胞胱天蛋白酶3（caspase 3）的活性，促使细胞线粒体肿胀并丧失功能，导致肝癌细胞凋亡。罗哌卡因还可以通过上调miRNA-520a-3p 的表达阻断PI3K/AKT 信号通路，从而抑制胃癌细胞生长。

有研究显示，罗哌卡因通过调节miRNA-27b-3p/Yes 相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）轴抑制乳腺癌进展。但是，YAP 过表达与miRNA-27b-3p 抑制剂无法完全逆转罗哌卡因对乳腺癌细胞活力的抑制作用，提示罗哌卡因对乳腺癌抑制作用的机制需要进一步探索。罗哌卡因还能够通过影响AKT/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3B）/β-联蛋白（β-catenin）信号通路抑制膀胱癌细胞的增殖并增强化疗效果。

在肺癌细胞的研究中发现，罗哌卡因通过抑制肺癌细胞中缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的表达，抑制肺癌细胞的增殖和迁移。环状RNA 通过充当miRNA 海绵及与蛋白结合的方式，参与神经胶质瘤细胞的增殖、转移、凋亡过程。研究显示，敲低环状RNA SR 相关CTD 相关因子11（circular RNA SR-related CTD associated factor 11，circSCAF11）并且上调miRNA-145-5p，可以抑制神经胶质瘤细胞增殖、侵袭。整合素β1（integrin beta1，ITGB1）是异二聚体跨膜蛋白，在肿瘤进展中起关键作用，包括肿瘤血管的形成和生长。

罗哌卡因通过抑制ITGB1 的表达及其下游通路的磷酸化来抑制结直肠癌细胞的增殖和迁移。一种表观遗传信息的修饰脱氧核糖核酸去甲基化可以重新激活肿瘤抑制基因，从而达到抑制肿瘤生长的作用。罗哌卡因通过促使Ras 相关区域家族1A（Ras-association domain family 1A，RASSF1A）去甲基化，抑制人肝癌细胞BEL-7402 的增殖。铁死亡由大量脂质过氧化介导的膜损伤引起，这种非凋亡性死亡方式在肿瘤治疗中被广泛关注。有研究证实，罗哌卡因通过阻断卵巢癌细胞中的PI3K/AKT 信号通路，激活铁死亡途径，加速卵巢癌细胞死亡。鉴于罗哌卡因复杂的抗肿瘤作用机制，其潜在的临床应用价值仍需进一步深入研究。

2. 罗哌卡因在肿瘤治疗中的应用

罗哌卡因主要用于外科手术麻醉和术后镇痛，其在肿瘤治疗中也展现出潜在应用价值。在胃癌根治术麻醉诱导前15 min，使用0.5%罗哌卡因于超声引导下行星状神经阻滞术，可以减轻腹腔镜下胃癌根治术患者围手术期的应激反应，促进胃动素（motilin，MTL）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、皮质醇（cortisol，Cor）分泌水平恢复，加快术后胃肠功能快速恢复。类似方法应用于乳腺癌术后患者，可以改善患者睡眠质量，促进胃肠功能恢复，提高术后康复质量。

在腹腔镜结直肠癌手术中，使用罗哌卡因行超声引导下腹横肌平面阻滞镇痛，可促进患者肠道功能快速恢复，缩短住院时间。在老年胃癌患者根治性胃切除术中，使用罗哌卡因行双侧椎旁阻滞，能够减少全身麻醉剂药物的使用剂量，并且改善患者术后认知功能。另外，在胃癌根治术患者诱导麻醉后使用罗哌卡因行腹横肌平面阻滞，可以减轻患者围手术期应激反应。

晚期卵巢癌患者术后腹膜内注射罗哌卡因，可以缩短术后开始化疗的间隔时间。一项回顾性队列研究显示，术中硬膜外输注罗哌卡因对胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）患者的生存期有潜在影响。该研究纳入接受手术的PDAC 患者，采用气管插管全身麻醉和胸段硬膜外复合麻醉，术后给予0.12%罗哌卡因硬膜外自控镇痛泵（patient-controlled epidural analgesia，PCEA）镇痛，结果显示，术中给予高浓度罗哌卡因（0.375%~0.500%）能显著改善接受胰腺切除术的PDAC 患者的总生存期。

3. 罗哌卡因对化疗药物的影响

罗哌卡因与常规化疗药物联合使用时，表现出对肿瘤细胞活性的抑制和增敏作用。罗哌卡因与5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或紫杉醇联合应用，在抑制食管癌细胞迁移方面优于单一用药。罗哌卡因联合5-FU 通过抑制乳腺癌细胞MTOR信号通路，增强5-FU 的抑制作用，从而增强化疗药物对乳腺癌细胞的抑制作用。

研究显示，罗哌卡因通过抑制PI3K/AKT 信号传导诱导卵巢癌细胞发生铁死亡，使卵巢癌细胞的生长活性和干性受到抑制。另外，罗哌卡因以浓度依赖的方式抑制膀胱癌细胞的恶性发展，增强了膀胱癌细胞的化疗效果。因此，罗哌卡因在联合化疗药物领域展现出广阔的应用前景。

4. 罗哌卡因对肿瘤患者免疫功能的影响

肿瘤手术会引起机体免疫功能紊乱，部分麻醉药物也会引起机体短暂的免疫抑制。手术创伤会刺激机体应激指标水平剧烈升高，诱发炎症反应。肿瘤患者切除肿瘤后或多或少会残留循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC），CTC 可以通过血液循环扩散到身体各个部位。手术难度大、时间长，会导致炎性因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子- α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等大量释放到机体循环中。

这种炎症反应在手术后数天内会抑制免疫细胞，包括T 细胞、B细胞，特别是自然杀伤细胞的功能。此时，CTC 可能通过逃避肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的免疫监视和免疫细胞的攻击而存活下来，同时术后不会立即进行辅助治疗（放疗、化疗），可能会促进肿瘤转移、复发。研究表明，对宫颈癌术后患者使用罗哌卡因复合腰方肌神经阻滞，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然杀伤细胞水平均高于对照组，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）125、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平均低于对照组。

对直肠癌根治术患者使用同样的镇痛方法，结果显示，患者术后总淋巴细胞计数（total lymphocyte count，TLC）及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM 水平均高于对照组，CEA、CA125、CA19-9 水平均低于对照组。地佐辛与罗哌卡因浸润麻醉，可改善开放性肝切除术患者细胞免疫功能，降低应激反应指标（血糖、去甲肾上腺素、肾上腺素）水平。局部麻醉药物对肿瘤患者免疫功能的影响需进一步深入研究，目前缺乏术后长期随访数据。

5. 罗哌卡因的创新应用

罗哌卡因在肿瘤治疗中主要用于手术镇痛，随着新技术及新型材料的出现，其应用方式不断创新。有研究发现，罗哌卡因与toll 样受体7（toll like receptor 7，TLR7）激动剂咪喹莫特的水凝胶进行术后镇痛，可最大限度地增加CD8+ T 细胞，防止残留肿瘤组织浸润和肿瘤复发。

将罗哌卡因加入肿瘤活性靶向脂质体中发现，罗哌卡因和罗哌卡因脂质体Rop-dprl 可破坏自噬降解，重复施用Rop-dprl 联合热量限制（caloric restriction，CR）可有效抑制肿瘤生长并减轻肿瘤小鼠的疼痛。Peng 等制备了一种缓释罗哌卡因和阿霉素的纳米晶体复合材料，使用自组装肽与两种药物形成纳米颗粒复合物，可以抑制肿瘤复发并缓解术后疼痛。随着科技的发展，对罗哌卡因治疗肿瘤机制的研究越来越成熟，罗哌卡因直接靶向治疗肿瘤也许会成为现实。

6. 小结与展望

局部麻醉药物罗哌卡因可以通过镇痛的方式减轻机体炎性反应、提高免疫力、缓解应激反应，从而对肿瘤细胞的转移、复发起到抑制作用。细胞层面的研究证实其可抑制肿瘤细胞增殖、迁移，并促使肿瘤细胞死亡，这为下一步临床研究奠定了理论基础。然而，目前关于局部麻醉药物对肿瘤患者术后转移、复发影响的前瞻性临床研究较少，需要更多的临床研究为制订个体化的围手术期给药方案提供依据。另外，需要对使用局部麻醉药物的肿瘤患者进行长期随访，有助于更好地掌握肿瘤患者的转移、复发情况。

缓释给药的特殊材料的出现为罗哌卡因局部靶向治疗肿瘤提供了新思路。新式给药途径的出现以及局部麻醉药物的镇痛和抑制肿瘤转移、复发的双重作用，使得其在肿瘤患者围手术期的应用及抗肿瘤机制研究中前景乐观。

来源：马增全,聂永祯.罗哌卡因抗肿瘤作用的研究进展[J].癌症进展,2025,23(08):869-871+888.