作者：甘肃省中医院麻醉疼痛医学中心（谢卫华、张瑛、薛建军、王春爱、徐紫清、侯怀晶）；甘肃省人民医院急诊科（李小龙）；甘肃中医药大学第一临床医学院（王彩红、汤峰）

心肌缺血-再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury， MIRI)是指在恢复血流灌注以挽救缺血心肌的过程中，因氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等因素导致的心肌进一步损伤。尽管再灌注治疗在减少心肌梗死范围和提高患者存活率方面取得了显著进展，但由此引发的再灌注损伤仍是临床面临的重大挑战。

MIRI 的发病机制复杂，涉及多种分子和细胞信号通路的交互作用，严重时可引发心律失常、心功能不全甚至猝死。右美托咪定(dexmedetomidine) 是一种高选择性的α2 肾上腺素能受体激动药，广泛用于围术期镇静、镇痛和抗焦虑。右美托咪定可通过调控炎症反应、氧化应激反应和抑制细胞凋亡来改善MIRI，成为心血管手术中的一个重要辅助药物。

同时，既往众多研究还证实，右美托咪定改善MIRI 的机制是通过调控激活磷脂酰肌醇-3-激酶/ 蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/ protein kinase B， PI3K/Akt)、丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase， MAPK)、核因子κB(nuclear factor-kappa B， NF-κB)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mam-malian target of rapamycin， mTOR)、核因子红细胞2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated proteinkinase， AMPK)、Janus 激酶/ 信号转导与转录激活因子(Janus kinase/ signal transducer and activator oftranscription， JAK/ STAT)、沉默信息调节因子1(Sir-tuin 1， SIRT1) 等多个信号通路，减少白细胞介素(interleukin， IL)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosisfactor α， TNF-α)的表达，减少氧化应激反应中的自由基产生，减少心肌细胞的炎症反应和氧化应激。本文综述右美托咪定在改善心肌损伤中的作用机制，重点阐述右美托咪定在改善MIRI 中相关信号通路的研究进展，以期为相关研究提供参考。

1.右美托咪定的心肌保护作用机制

抗氧化应激：右美托咪定在心肌保护中的一大作用是其显著的抗氧化应激能力。在MIRI 中，过量的活性氧(reactive oxygen species， ROS)是引发氧化应激的主要原因。右美托咪定通过多种机制减少ROS 的生成并增强抗氧化酶的活性。右美托咪定可通过激活相关蛋白1-核因子红细胞2 相关因子2/ 抗氧化反应元件(Kelch-like ECH-associatedprotein 1-nuclear factor erythroid 2-related factor 2/ antioxidant response element， Kelch-like ECH) 信号通路，促进下游抗氧化因子的表达，从而减少氧化应激引起的细胞损伤。此外，右美托咪定还能够通过调控线粒体功能，减轻氧化应激对心肌细胞的损害，保护心肌免受再灌注过程中ROS 的攻击。

抗炎作用：右美托咪定还表现出强大的抗炎作用，这在心肌保护中具有重要意义。MIRI 过程中，炎症反应通过多种炎性介质的释放和炎性细胞的聚集加剧心肌损伤。右美托咪定通过减少促炎因子如TNF-α、IL-6 的表达以及抑制NF-κB 信号通路的激活，降低了炎症反应的强度。此外，右美托咪定还通过减少中性粒细胞和巨噬细胞的募集，阻止炎症扩散，从而在心肌损伤模型中显示出抗炎效果。

抑制细胞凋亡：细胞凋亡在MIRI 中的发生与氧化应激和炎症密切相关，右美托咪定通过减少ROS 生成和抑制炎症反应， 间接减轻了细胞凋亡。此外，右美托咪定还直接影响了凋亡信号通路，如通过上调抗凋亡蛋白B 细胞淋巴瘤-2(B cell lymphoma 2， Bcl-2)的表达和下调促凋亡蛋白Bax的表达，调节Bcl-2/ Bax 比值，从而抑制Caspase-3的激活，减少细胞凋亡。

2.右美托咪定参与改善MIRI 的信号通路

PI3K/ Akt：PI3K/ Akt 信号通路在细胞存活和抗凋亡方面发挥着重要作用。在MIRI 中，炎症反应是导致心肌细胞损伤的主要因素之一，右美托咪定可通过激活PI3K/ Akt 信号通路下调NF-κB 活性，减少炎性因子的释放，进而显著改善MIRI 的炎症反应。Sun 等研究表明，右美托咪定可通过激活PI3K/ Akt 通路，抑制炎性因子的表达，有效减轻MIRI 中心肌细胞的损伤，并改善MIRI 患者的预后。

同时，右美托咪定可通过激活PI3K/ Akt 通路来增强心肌细胞的抗凋亡能力，并促进细胞存活，来改善MIRI。Zhang 等研究表明，右美托咪定能够上调Akt 磷酸化水平，进而激活下游的mTOR、糖原合酶激酶3β ( glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)等分子，这些分子通过抑制凋亡相关因子Bcl-2/ Bax、Caspase-9 和Caspase-3 的激活，从而减少心肌细胞凋亡，发挥改善MIRI 的作用。这一机制为右美托咪定在心血管疾病治疗中的应用提供了有力支持。

MAPK：MAPK 信号通路在细胞应激反应中起到双重作用，既可以促进细胞生存，也可导致细胞死亡。在MIRI 中，右美托咪定通过选择性调控MAPK 通路的不同分支，发挥减轻炎症反应、减少氧化应激、减轻心肌损伤、保护心肌细胞的存活和功能恢复的作用。Chu 等研究表明，右美托咪定通过抑制p38 MAPK 的活性，上调超氧化物歧化酶(superoxide dismutase， SOD)活性，降低大鼠心脏成纤维细胞系(H9C2)细胞的凋亡，增加miR-146a表达和下调ROS、p38 磷酸化和细胞外信号调节激酶1/2 ( extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)水平，提高细胞活力、过氧化氢酶、SOD 和NAD(P)H 脱氢酶(NQO1)水平，但抑制凋亡率、葡萄糖调节蛋白78 ( glucose-regulated protein 78，GRP78) 和C/ EBP 同源蛋白( C/ EBP homologousprotein，CHOP)水平，减轻细胞炎症和凋亡反应，而通过激活ERK1/2 通路，促进细胞存活和再生。

另外，Zhu 等研究表明，在IRI 模型的H9c2 细胞中，右美托咪定通过有效减弱Caspase-12 的表达和p38 MAPK 磷酸化，从而调节p38MAPK 和下游凋亡信号通路来保护心肌细胞，进而发挥了保护心肌细胞的作用。通过精细的调控，右美托咪定有效减轻了心肌细胞在MIRI 中的损伤，这对于改善MIRI 具有积极意义。

NF-κB：NF-κB 信号通路在MIRI 中发挥着关键作用，它调控着多种促炎因子的表达，如TNF-α、IL-1β 和IL-6，这些因子在MIRI 中被过度激活。Gao 等研究表明，右美托咪定可以通过抑制NF-κB 的激活来减轻大鼠MIRI。右美托咪定通过与α2肾上腺素能受体结合，激活下游的抑制性信号通路，如环磷酸腺苷/ 蛋白激酶A ( cyclic adenosinemonophosphate/ protein kinase A， cAMP / PKA) 信号通路，从而减少抑制因子κB(inhibitor of kappa B，IκB)蛋白的降解，阻止NF-κB 从细胞质转位至细胞核，NF-κB 的转录活性被抑制，进而减少了促炎细胞因子的表达。

He 等研究表明，在MIRI 模型大鼠中，右美托咪定通过调节上游IκBα 激酶活性，防止IκBα 降解，从而阻止NF-κB 从胞浆转移到细胞核，进一步降低了NF-κB 介导的炎症反应。总之，右美托咪定通过抑制NF-κB 信号通路，发挥抗炎和抗氧化作用，从而改善MIRI。

mTOR：mTOR 信号通路在细胞增殖、代谢和自噬等多个生物过程中发挥重要作用，在MIRI 的发生和发展中也扮演着重要角色。mTOR 信号通路主要通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mam-malian target of rapamycin complex 1， mTORC1) 和mTORC2 两种复合体调控细胞的生理活动。在MIRI 中，mTORC1 的过度激活会促进心肌细胞的过度增殖和异常代谢，进而加重心肌损伤。王伊凡等实验研究表明，右美托咪定还可能通过调节MIRI 模型大鼠自噬过程来改善心肌细胞的存活。

高蕤等研究表明，在MIRI 模型大鼠体内，右美托咪定通过下调mTORC 的信号传导，减少细胞凋亡和炎症反应，增强心肌细胞对再灌注损伤的耐受性。右美托咪定对mTOR 信号通路的干预不仅能减少心肌细胞的损伤，还能改善心脏功能，这为右美托咪定在MIRI 中的应用提供了新的视角。

Nrf2：Nrf2 是一种重要的转录因子，在调节细胞氧化还原稳态和抗氧化应激方面发挥关键作用。调控Nrf2 相关信号通路的激活可以显著减轻MIRI。Hu 等实验表明，在MIRI 模型大鼠体内，右美托咪定可促进Nrf2 核易位，增加Sirt3 和SOD2 表达，降低细胞内ROS 和心肌组织丙二醛(malondialdehyde， MDA)水平，增加SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase， GSH-PX) 活性和Bcl-2 表达，下调Bax、Caspase-3 表达，降低心肌细胞凋亡率，显著缓解MIRI。

Wang 等研究表明，右美托咪定能够在MIRI 模型的H9c2 细胞中通过激活Nrf2，促进其转移到细胞核，并增强其对抗氧化酶和保护性基因的转录激活，Nrf2 的激活进一步上调了GPx、SOD 和催化酶的表达，从而增强了细胞对氧化应激的防御能力，进而发挥了改善MIRI 的重要作用。

总之，右美托咪定通过激活Nrf2 信号通路在改善MIRI 方面展现了显著的潜力，这一机制为其在心血管保护中的应用提供了新的理论依据。

AMPK：AMPK 是细胞能量代谢的关键调控因子，对维持细胞内能量平衡具有重要作用。MIRI中，AMPK 信号通路的激活能够通过多种机制减轻心肌细胞的损伤。当心肌细胞的能量代谢遭到严重破坏，AMPK 的活性降低，这导致细胞能量供应不足及氧化应激水平升高。

有研究表明，右美托咪定能够通过激活AMPK，促进AMPK 的磷酸化和活化，恢复细胞内能量的稳态，从而降低心肌细胞的异常增殖和炎症反应，进而改善MIRI。此外，AMPK 的激活还可增强自噬过程，这对于去除受损的细胞组分、减轻氧化应激以及保护心肌细胞功能和改善MIRI 具有重要意义。

总之，右美托咪定通过干预AMPK 信号通路，改善MIRI。其机制涉及激活AMPK、抑制mTORC1 以及增强自噬反应，从而减轻心肌细胞的损伤，这为右美托咪定在临床治疗中的潜力开辟了新的方向。

JAK/ STAT：JAK/ STAT 信号通路在调控细胞增殖、分化、免疫反应及炎症反应中发挥重要作用。在MIRI 过程中，JAK/ STAT 信号通路的过度激活会导致心肌细胞的炎症反应和凋亡。特别是STAT3 的过度激活，常伴随着促炎因子的释放，如TNF-α 和IL-6，这进一步加重心肌损伤。右美托咪定通过其α2 肾上腺素能受体的激动作用，可以抑制JAK/ STAT 通路的激活，尤其是减少STAT3 的磷酸化和核转位。这一过程能够有效减轻心肌细胞的炎症反应和凋亡。

右美托咪定能通过下调JAK2 的激酶活性，抑制STAT3 的磷酸化，进而减少其在细胞核中的转录活性，进而TNF-α 和IL-6 等促炎细胞因子的表达水平降低，有助于减轻MIRI。此外，Chen 等实验表明，右美托咪定可改善MIRI是通过降低血清CK-MB 水平，下调炎症反应，减少4-羟基壬烯醛(4-hydroxy-2-nonenal， 4-HNE)的产生和细胞凋亡，并通过α2 肾上腺素受体促进STAT3磷酸化来实现。右美托咪定通过干预JAK/ STAT 信号通路，减少心肌细胞的炎症和凋亡，从而改善MIRI。这为右美托咪定在临床治疗中的应用提供了理论支持，并揭示了其在心肌保护中的潜在机制。

SIRT1：SIRT1 是一种重要的去乙酰化酶，在细胞应对应激、调节能量代谢及延缓衰老方面发挥着重要作用。SIRT1 在MIRI 中的保护作用引起了广泛关注。Zhang 等研究证实，右美托咪定能够通过调节SIRT1 信号通路来改善MIRI，在MIRI 模型的H9c2 心肌细胞中右美托咪定预处理显著提高了细胞存活率，同时降低了IRI 损伤的H9c2 细胞的乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase， LDH)活性、氧化应激和凋亡率。

此外，右美托咪定还上调了SIRT1的表达水平，下调了CHOP、裂解-Caspase-12 和裂解-Caspase-3 等内质网应激相关标记物的水平。右美托咪定通过干预SIRT1 信号通路展现了对MIRI的保护作用，这为其在心血管疾病治疗中的应用提供了新的理论支持。

3.小结

右美托咪定通过调控PI3K/ Akt、NF-κB、ERK1/2 等多条信号通路，展示了其显著的心肌保护效应。首先，右美托咪定通过激活PI3K/ Akt 通路，增强心肌细胞的存活和修复，抑制氧化应激和细胞凋亡，同时通过抑制MAPK 通路中的p38 MAPK 和JNK激活，减少炎性反应和细胞死亡。此外，右美托咪定还能通过调节NF-κB 通路，减少炎性因子的释放，抑制心肌细胞的二次损伤。右美托咪定还通过激活Nrf2 通路，提高抗氧化酶的表达，减轻氧化应激损伤，并通过与AMPK 通路的交互作用，促进细胞的能量代谢和自噬，从而保护心肌细胞免受缺血-再灌注损伤。

最后，右美托咪定通过调节mTOR通路，促进心肌自噬和修复，增强心脏组织的修复能力。右美托咪定通过多通路的协同作用，减轻了MIRI 中的氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等，全面提高了心肌的存活能力和修复效率，从而发挥其心肌保护作用。然而，多数研究主要集中在动物实验，临床研究的证据较为有限，无法证实其在人体中的安全性和有效性，仍需进一步深入研究。

来源：谢卫华，李小龙，张瑛，等.右美托咪定改善心肌缺血-再灌注损伤作用机制的研究进展[J].临床麻醉学杂志，2025，41(06)：639-643.