作者：刘旭升，刘鉴霄，彭博，杨洋，杜南，马文祥，谢佳静，兰州大学第一临床医学院；俞永江，兰州大学第一医院

术后谵妄（postoperative delirium, POD）是一种急性认知障碍，一般发生在术后 24～72 h，主要表现为术后意识障碍、认知功能障碍、睡眠-觉醒周期受损。据统计，POD 总发病率约为 23%，髋部骨折和心脏手术等高危手术患病率为 50%，在老年患者中达到 20%。POD 危害性大，可导致患者住院时间延长、死亡率和医疗费用增加。

研究发现，POD在 3 个月后发展为长期术后认知功能障碍的概率约为 10%，此外，有研究认为 POD 可能是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的早期表现，POD 最终可发展为 AD。POD 的发生与高龄、麻醉、围手术期疼痛、神经炎症、氧化应激和神经递质失衡有关，近年肠道菌群失调在 POD 中的作用逐渐受到重视。已有大量研究表明，肠道菌群失调可能与 POD 的发生发展有着密切的联系。因此，本综述旨在总结探讨肠道菌群参与 POD 的作用机制和治疗策略。

1. 肠道菌群和肠道菌群-肠-脑轴

肠道菌群在宿主中构成共生微生物群落，受遗传、年龄、饮食、生活方式和各种环境因素的调节，其包含的基因组数量比人类基因组的数量大 2～3 个数量级，在维持生理稳态和影响疾病发生方面起着关键作用。肠道菌群对多个系统产生复杂的调节作用，影响中枢神经系统的信号传导和炎症反应。既往研究发现，肠道菌群中瘤胃球菌科和毛螺菌科可能通过损害大鼠的海马功能与术后学习和记忆障碍的发病机制有关。

人类肠道菌群通常由 1 个古细菌门和 5 个主要细菌门组成：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、疣菌门和变形菌门。在健康成人中，拟杆菌门和厚壁菌门构成主要微生物群，而放线菌门和变形菌门的含量相对较低，因此放线菌门丰度增加可能表明肠道菌群失调，从而导致体内慢性炎症和免疫应激反应，进一步影响宿主神经元的形态和功能，损害认知功能。

肠道菌群-肠-脑轴是一个复杂的双向通信网络，它将中枢神经系统与肠道菌群紧密联系，该轴不仅包括中枢神经系统、自主神经系统、肠神经系统、免疫系统、内分泌系统和代谢系统，还包括肠道屏障、血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）和下丘脑-垂体-肾上腺轴，通过各种神经、神经递质和分子信号传导机制，连接中枢神经系统和肠道菌群。

在神经系统中，迷走神经作为主要的通信通道，负责将肠道的信号传递至大脑，并将大脑的指令反馈至肠道；肠神经系统由于调控肠道的运动、分泌等功能，被称为“第二大脑”。在免疫系统中，肠道菌群通过调节免疫细胞的活动，影响全身及大脑的炎症反应，菌群失调可导致免疫系统过度激活，进而引发神经炎症。内分泌系统中，肠道菌群通过调节激素（如 5-羟色胺）的分泌，影响大脑的情绪调节和认知功能。

在代谢途径中，肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA）等可通过血液循环进入大脑，发挥抗炎和神经保护作用，调节认知功能。此外，肠道菌群还通过调节紧密连接蛋白表达，维持肠道屏障的完整性，防止有害物质进入血液循环；同时，肠道菌群还可通过影响 BBB通透性，调节大脑内环境稳定，进而影响中枢神经系统的功能。

肠道菌群通过肠脑轴来影响认知功能，因此肠道菌群-肠-脑轴可作为开发针对 POD 新型疗法的潜在靶点。

2. 肠道菌群失调在 POD 中的作用机制

围手术期肠道菌群会受到多种因素的影响，如机械性肠道准备、麻醉、手术、抗生素、年龄、术前焦虑等，它们都可能会导致肠道菌群失调。既往研究提示肠道菌群失调通过神经炎症、氧化应激、β 淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）蛋白沉积、神经细胞自噬受损、肠道菌群代谢物、肠道屏障和 BBB 功能障碍参与 POD 的发生发展。

2.1 神经炎症

神经炎症是导致 POD 的主要病理机制。术后血清炎症因子［如白细胞介素（interleukin, IL）-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）］水平升高可作为预测POD 的生物标志物。POD 的神经炎症主要源于外周促炎细胞因子的浸润。麻醉和手术诱导的应激反应导致损伤相关分子模式释放，其中高迁移率组盒 1 尤为显著。高迁移率组盒 1 通过与免疫细胞上的 Toll 样受体（Toll-like receptors,TLR）-4 结合激活核因子κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）来触发全身促炎细胞因子释放。

这些细胞因子破坏BBB 的通透性，随后，促炎因子穿过受损的BBB，促进小胶质细胞向 M1 表型（促炎表型）极化，释放促炎因子，从而放大中枢神经系统炎症，最终导致学习和记忆能力下降及认知功能障碍。当术后肠道菌群失调时，致病菌产生的病原体相关分子模式与宿主细胞上的模式识别受体结合，产生促炎细胞因子并进入血液，引发外周炎症，炎症因子从外周迁移到中枢神经系统，加剧神经炎症反应。

研究发现，胫骨骨折会增加老年小鼠血液和海马中 IL-17 表达，导致中枢炎症和神经认知障碍。术前使用抗生素清除肠道菌群可减少辅助性 T细胞 17 细胞数量，并下调 IL-17、IL-17R 和炎症因子水平，进而改善记忆功能。因此，辅助性 T 细胞 17 细胞和 IL-17 可能是肠道菌群影响神经炎症的重要桥梁。核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3, NLRP3）炎症小体介导的神经炎症和小胶质细胞激活是加剧 POD 等中枢神经系统疾病的关键因素。

七氟烷暴露引起肠道菌群失调，可增加肠道和大脑中 NLRP3 炎症小体表达，从而引起神经炎症和突触损伤，进而导致老年小鼠认知功能障碍。POD 中的神经炎症也可能与胆碱能抗炎通路的破坏有关。在感应到外周促炎细胞因子后，迷走神经向腹腔神经节发出信号，激活 T淋巴细胞上的β2-肾上腺素能受体，上调乙酰转移酶转录，并促进乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）合成，ACh 激活循环中表达α-7 烟碱 ACh 受体的巨噬细胞，导致 NF-κB 失活，最终减少促炎细胞因子的释放。

肠道菌群失调会导致促炎细胞因子通过 BBB激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而增加促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone,CRH）的分泌，而 CRH 又会通过 TNF-α 和肥大细胞的蛋白酶增加肠道屏障通透性，削弱迷走神经抗炎作用，使内源性炎症扩散，进一步促进 POD 发生。

2.2 氧化应激

氧化应激的特征是活性氧的产生和消除失衡。肠道菌群通过调节代谢物和抗氧化酶的产生来影响氧化应激，肠道菌群失调时会产生过量的活性氧，而过量的活性氧会通过改变菌群组成、破坏上皮屏障功能和破坏代谢途径来进一步加重肠道菌群失调。肠道菌群失调导致肠道屏障和 BBB 功能障碍，过量的活性氧和炎症因子进入大脑，激活小胶质细胞释放大量的促炎因子和活性氧，进一步加剧局部氧化应激和神经炎症反应。

这种持续的神经炎症和氧化应激会导致神经元损伤、突触功能障碍和神经网络功能紊乱，从而表现为认知功能障碍和谵妄症状。来自POD 动物模型的实验证据表明，急性脑功能障碍可能与活性氧的产生增加有关，环孢素 A 是线粒体通透性转换孔开放的抑制剂，它可使 POD 样小鼠海马中的活性氧和 ATP 减少，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的水平升高，从而使谵妄样行为减少。可见，异常激活的氧化应激可能与 POD 基本机制有关，调节肠道菌群以抑制氧化应激将为其治疗提供一种可行的策略。

2.3 Aβ 蛋白沉积和神经细胞自噬

受损脑中 Aβ 和过度磷酸化的 tau 蛋白沉积可诱导线粒体损伤、突触功能障碍和神经元凋亡，是 AD的 2 个重要发病机制。在动物研究中，异氟醚暴露增加了老年小鼠大脑中 Aβ 和磷酸化 tau 蛋白的水平，导致认知障碍。此外，临床研究发现，较高的术前脑脊液 tau/Aβ 蛋白比值与较高的POD 发生率和严重程度相关。

这表明 POD 和 AD 可能具有相同的神经病理机制。麻醉和手术会提高 Aβ 的表达，最终导致认知功能障碍。肠道菌群与 Aβ 斑块沉积和磷酸化 tau 积累的严重程度直接相关，肠道菌群失调时，大肠杆菌和志贺菌属数量增加，产生大量的淀粉样蛋白，并通过受损 BBB 进入大脑，导致肠源性 Aβ 异常积累，进一步加剧神经认知障碍。

自噬是细胞在应激条件下的一种保护性生理过程，以消除不需要的物质和异常蛋白质，自噬功能受损会导致炎症反应和细胞功能障碍。Cho 等的研究表明，肠道菌群失调会阻碍神经细胞的自噬，菌群失调小鼠血液中丁酸盐含量降低会导致CASP3 裂解蛋白密度增加和线粒体自噬缺陷。然而，研究发现补充丁酸盐可改善小鼠认知缺陷。还有研究表明，肠道菌群及其代谢产物在影响神经系统自噬方面发挥作用，从而影响帕金森病进展。

2.4 肠道菌群代谢物

肠道中的有益菌可发酵膳食纤维产生 SCFA，其主要包括丙酸盐、丁酸盐和乙酸盐，它可以增强BBB 内皮细胞间紧密连接蛋白的表达，保护BBB完整性，并还可进入中枢神经系统调节小胶质细胞活化以发挥抗炎作用。Feng 等发现 SCFA 可抑制脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的 NLRP3炎症小体激活和自噬，保护肠道屏障免受 LPS 损伤。三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide,TMAO）是一种由肠道菌群产生的独特代谢产物。

当肠道菌群失调时，TMAO 的循环水平增加，其可诱导外周组织产生氧化应激和炎症反应，并迅速穿透BBB 诱发神经炎症。在小鼠中，血浆和脑组织中 TMAO 浓度随年龄增长而增加，可促进促炎细胞因子的表达和大脑中星形胶质细胞的活化，导致神经炎症和认知功能障碍。研究表明，TMAO 可能是大脑老化和神经认知障碍的潜在生物标志物，在老年人、AD 患者和认知障碍患者的血液循环中表达水平更高。

肠道菌群可利用食物中的氨基酸来合成其他代谢物。麻醉和手术会破坏肠道菌群，损害肠嗜铬细胞和肠道菌群参与的 5-羟色胺合成与代谢，从而影响术后认知功能。乳酸杆菌和芽孢杆菌等细菌也能代谢产生 ACh，从而改变体内神经递质的水平。在 AD 患者中，ACh 表达受损会导致认知障碍以及中枢和外围神经系统炎症，进一步诱导促炎细胞因子的释放。

此外，革兰阴性菌细胞壁中的 LPS 与肠上皮细胞上的 TLR-4 结合，损伤肠上皮屏障，增加其通透性，使 LPS 进入血液循环。LPS 还通过抑制外向转运体 P-gp活性和诱导基质金属蛋白酶分泌，对 BBB 内皮细胞产生直接毒性作用，导致 BBB 功能障碍。LPS 进入大脑后激活小胶质细胞，引起神经炎症并损害认知功能。

2.5 肠道屏障和 BBB 功能障碍

肠道菌群在调节肠道屏障的完整性方面起着关键作用。肠道菌群的某些产物（如 LPS）会破坏肠上皮细胞的完整性，而植物乳杆菌和双歧杆菌等益生菌可以上调 occludin 和 claudin-5 等紧密连接蛋白的表达，维持肠道屏障的完整性，肠道屏障功能受损是肠脑轴功能障碍的关键事件。一项队列研究表明，老年骨科患者术后菌群失调和肠道屏障受损可能是术后认知能力下降的原因，正常的肠道屏障会将 LPS 包含在肠道内，而 AD 患者血液中的LPS 浓度明显升高。

BBB 能有效阻止外周炎症因子、有害代谢物和免疫细胞进入大脑。BBB 的功能障碍通常与内皮细胞之间紧密连接的破坏、内皮细胞的损伤、星形胶质细胞和小胶质细胞的激活以及外周免疫细胞的渗透有关。BBB 通透性增加是老年患者 POD 的一个关键机制。术后肠道菌群失调可导致外周炎症因子释放，激活炎症信号通路并通过上调该屏障的环氧化酶-2 和基质金属蛋白酶等酶影响通透性而导致该屏障受损，使外周促炎细胞因子和有害物质通过受损的屏障进入大脑，引起神经炎症并激活大脑中的免疫系统，造成神经元和突触损伤，降低海马体中脑源性神经营养因子的表达从而诱导 POD 的发生。

乳酸杆菌及其产生的丁酸钠可增加血管内皮细胞间紧密连接蛋白的表达，降低 BBB 的通透性，从而改善老年小鼠的术后认知功能。因此，防止术后肠道菌群失调是预防BBB 损伤和其导致 POD 的有效方法。

3. 调节肠道菌群防治POD

3.1 益生菌和益生元

益生菌是参与维持宿主健康的有益微生物，乳酸杆菌和双歧杆菌是临床上使用最广泛的益生菌。由乳酸双歧杆菌、干酪乳杆菌、两歧双歧杆菌和嗜酸乳杆菌组成的益生菌制剂 Biotic-4 通过抑制 TLR4和视黄酸诱导基因-1 介导的 NF-κB 信号通路及降低 IL-6 和 TNF-α 减轻小鼠与年龄相关的认知功能障碍。益生菌 VSL3 通过上调 microRNA-146a 表达以阻断 B 细胞易位基因 2/Bcl-2 相关 X 蛋白轴来抑制术后认知障碍小鼠的神经元凋亡并降低氧化应激。

有研究使用成年小鼠和老年小鼠构建腹部手术模型，发现老年小鼠 POD 样行为更严重，同时肠道菌群也发生了变化，其特点是乳酸杆菌相对丰度下降；此外，其脑组织中的 IL-6水平升高，突触后致密蛋白 95 和突触素水平降低；而术前使用益生菌和乳酸菌可缓解小鼠 POD。一项研究将120 例接受骨科或结直肠手术的老年患者随机分为益生菌组或安慰剂组；结果显示接受益生菌治疗患者术后认知障碍发生率明显降低，且术后血浆中的 IL-6 和皮质醇水平也较低。

尽管使用益生元治疗 POD 的研究有限，但益生元在改善神经功能方面发挥着重要作用。乳果糖通过修复肠道屏障损伤、改善肠道菌群失调和减少炎症反应来促进脑卒中后神经功能恢复。半乳糖-寡糖混合物可抑制麻醉和手术引起的小胶质细胞过度活化，从而减轻神经炎症和改善认知功能障碍。因此，围手术期使用口服益生菌和益生元来调节肠道菌群稳态并减少外周炎症和应激反应可作为 POD 预防措施。

3.2粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）

FMT 是一种将供体的完整肠道细菌或特定细菌种类转移到受体肠道的方法，可直接改变肠道细菌的组成。FMT 的应用已从便秘和腹泻等胃肠道疾病扩展到神经系统疾病的治疗。研究发现，FMT疗法可减轻应激诱导大鼠模型中的抑郁样行为，减少前额叶皮质和海马中小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活，并减少 IL-1β 和 TNF-α 的产生。FMT 可调节帕金森病患者的肠道菌群，从而改善认知功能和与自主神经系统相关的症状。

近期研究表明，对老年小鼠进行 FMT 可减轻手术引起的肠道菌群失调和肠道屏障破坏以及改善术后认知障碍。然而，在人类中应用 FMT 也面临着挑战，如移植方法的选择和合适供体微生物群的选择，要确定治疗 POD 的最佳 FMT 方法，还需进行更多研究。

3.3 抗生素

抗生素在调节肠道菌群方面的作用及其对认知功能的影响仍具有争议。在酒精诱发炎症的小鼠中，使用抗生素降低肠道菌群负荷可改善神经炎症和肠道炎症。然而，另一项研究报告称，单独使用头孢唑林会导致小鼠短暂性肠道菌群失调，增加认知功能障碍风险，但在麻醉/手术过程中使用抗生素，则可减轻小鼠术后记忆和学习障碍，这可能与头孢唑林的直接抗炎作用有关。

围手术期使用头孢唑林可减轻术后认知功能障碍模型小鼠的BBB 破坏和紧密连接蛋白、闭锁小带蛋白 1 和闭合蛋白水平的降低，还能逆转几种粪便细菌（β-、γ/δ-、ε-变形菌门和拟杆菌门）的变化以及 2 种含量最高的 SCFA（乙酸盐和丙酸盐）的表达变化。虽抗生素可能会破坏宿主体内健康的肠道菌群，但在围手术期清除肠道菌群的益处似乎大于潜在风险。

3.4 其他微生物组靶向疗法

运动作为一种经济高效且应用广泛的非药物治疗，在改善认知功能障碍方面具有巨大潜力。研究表明，运动可增加有益菌数量，改善肠道屏障完整性，间接抑制宿主炎症反应，降低血清 LPS 水平。一项研究发现，在小鼠阑尾切除术前 1 周，用电针刺激穴位足三里（ST36）、曲池（L111）、百会（GV20）和大椎（GV14），可调节肠道菌群失调，从而改善术后认知障碍。此外，改善饮食结构、缩短术前禁食时间并预先摄入碳水化合物、保持适当的麻醉深度、术中保暖、术后使用多模式镇痛等措施都可通过调节肠道菌群达到防治 POD 的目的。

4. 总结与展望

肠道菌群在围手术期受到手术应激、麻醉等多种因素影响，并通过肠道菌群-肠-脑轴以神经炎症、氧化应激、Aβ 沉积等多种机制影响着 POD 发生发展，针对这些机制，益生菌、益生元、FMT 等调节肠道菌群的干预策略展现出良好的应用前景。

尽管目前的研究在揭示肠道菌群与 POD 关系方面取得了显著进展，但其具体作用机制尚未完全阐明。未来的研究应着重于：

第一，进一步探究肠道菌群在 POD 发生中的具体分子机制，特别是肠道菌群失调与中枢神经系统炎症间的联系，如通过代谢组学技术，分析 POD 患者肠道菌群代谢物变化，寻找潜在生物标志物（如 SCFA、TMAO），并进一步研究肠道菌群如何通过激活小胶质细胞、释放促炎因子（如 IL-6、TNF-α）等途径引发神经炎症。

第二，开展多中心、大规模临床试验，评估益生菌、益生元等干预措施在 POD 预防和治疗中的疗效与安全性。

第三，探索新型微生物靶向疗法，如根据患者肠道菌群特征，定制益生菌组合或 FMT 供体选择标准；针对拟杆菌门和厚壁菌门比例失调的患者，选择特定的益生菌菌株，以期为 POD 的防治提供更为有效的治疗手段。这些研究将有助于推进肠道菌群相关的个性化治疗策略，为减少 POD 发生与改善预后提供新的思路与方案。

来源：刘旭升,刘鉴霄,彭博,等.肠道菌群在术后谵妄中的作用机制及其防治策略研究进展[J].华西医学,2025,40(04):659-664.