作者：孙振伟，黄召勤，山东第一医科大学附属省立医院医学影像科

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是最常见的原发性肝癌，是全球癌症相关死亡的第三大主要原因，由于其起病隐匿且症状不典型，多数患者晚期才被诊断，一经确诊即为不可切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma， u-HCC）。基于IMbrave150 Ⅲ期试验，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）的靶免治疗被推荐为u-HCC一线治疗方案。然而HCC 患者免疫检查点抑制剂（immunecheckpoint inhibitors， ICIs）单药或靶免联合治疗的客观缓解率（objective response rate， ORR）仅为20%~50%，仍有部分患者会出现疾病进展。

基于ICIs疗效的不确定性，需选择合适的检查手段预测u-HCC免疫治疗疗效，对u-HCC患者进行分层管理，进而改善患者预后。影像学检查作为HCC诊疗最主要的非侵入性方法，在u-HCC诊疗、分期、治疗效果的评估中有重要价值。

1.　u-HCC 的免疫治疗

ICIs的临床应用是肿瘤学治疗的一个革命性里程碑，但免疫药物单药治疗疗效因人而异。靶免联合治疗方案在不可切除肝癌中发展迅速，IMbrave150 试验显示在未经治疗的u-HCC 患者中，T+A方案显示出比索拉非尼更高的总生存期（19.2个月vs 13.4个月，P<0.001）。

胡笛等纳入79例中期接受TACE联合靶免治疗和单纯接受TACE的患者u-HCC患者，结果显示联合治疗组OS与PFS均明显高于单纯TACE治疗组，且安全性可控。PD-1抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）或抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）抗体可通过增加淋巴细胞浸润、削弱免疫抑制状态和促进血管正常化等来增强抗肿瘤疗效。但u-HCC患者通常具有肿瘤负荷较高的特点，单纯全身治疗对于大部分患者，无法显著控制病灶。

局部治疗如TACE、HAIC等可使肿瘤组织在缺血、缺氧及化疗药物局部毒性作用下发生坏死，可直接降低肿瘤负荷。现已有较多探索局部联合全身治疗的疗效报道，HU 等纳入了147 例u-HCC 患者，根据TKI 联合ICI 治疗期间是否接受TACE治疗，将患者分为TACE组和非TACE组，结果显示接受TACE组OS明显高于单纯接受全身治疗组（14.9个月vs 8.7个月，P=0.031），且安全性可控；其机制是TACE促进免疫原性细胞死亡并诱导肿瘤相关抗原特异性反应，从而增强ICIs疗效。

但迄今为止，如何选择能从免疫治疗中获益的u-HCC患者并给予精准化个体化治疗方案，延长患者的生存、改善生活质量，仍有待观察。癌症相关死亡与肿瘤体积的进展和转移密切相关。肿瘤负荷评分（tumor burden score， TBS）由肝脏中肿瘤大小和肿瘤数量计算，TBS2=（肿瘤最大径）2 +（肿瘤数目）2，从肿瘤形态学角度提出了新的评估肿瘤负荷方式，YANG等纳入378例接受lenvatinib和PD-1抑制剂治疗的u-HCC患者，发现TBS大于8分的患者与较短的OS显著相关，同时存在多个受累器官与较差的预后相关。

然而HCC治疗是一个动态过程，治疗过程中肿瘤体积的变化与患者的预后密切相关，接受ICIs治疗的部分患者可出现超进展性疾病（hyperprogressive disease， HPD）表现，即部分患者治疗过程中观察到肿瘤生长的突然加速，KIM等分析了189例接受PD-1抑制剂的u-HCC患者，并将治疗前后肿瘤生长动力学（tumour growth kinetics，TGK）和肿瘤生长速率（tumour growth rate， TGR）的比值增加4倍以及TGR增加40%用于定义HPD的临界值，发现存在HPD与较低的PFS和较短的OS显著相关，且中性粒细胞与淋巴细胞比值升高与HPD的发生密切相关。

TALBOT等发现肝内生长（intrahepatic growth， IHG）和新发血管浸润（new vascular invasion， nVI）与较差的进展后生存（post-progressionsurvival， PPS） 显著相关；在多因素分析中nVI与较差的预后相关，然而IHG与PPS无显著性相关。肿瘤反应评估是HCC治疗疗效评价的主要标准，评估终点包括无进展生存期（progression-free survival， PFS）、进展时间（time to progress， TTP）和客观缓解率等。肿瘤反应的评估最早是根据WHO标准和实体瘤反应评估标准1.0版（RECIST 1.0），但其与肝细胞癌患者的生存结局相关性差，无法指导临床治疗方案的选择。

LEWIS 等提出了实体瘤反应评估标准1.1（RECIST1.1），是目前通用的实体肿瘤反应评估标准，RECIST 1.1将应答分为完全缓解（ complete response， CR）、部分缓解（ partial response， PR）、疾病稳定 （stable disease， SD）和疾病进展（ progressive disease， PD）。此标准基于传统全身治疗方案得出的证据，并评估多达5个目标病变和两个器官病变的疗效反应，测量每个目标病变的最大直径，但缺点是肿瘤坏死或存活并未考虑在内。

LENCIONI等提出实体瘤反应评估标准的修改版本（mRECIST），此标准定义当目标病变动脉期存在强化时，才会考虑靶病变，并将强化部分最大径作为靶病灶进行评估。有报道评估mRECIST 与RECIST1.1的优劣，但现有结果是这两种反应评估标准与OS显著相关。此外全身治疗过程中，ICIs治疗早期通常存在非常规影像反应模式，包括延迟反应或假性进展，首先表现为肿瘤负荷增大，后来表现为肿瘤缩小，这一过程可能是免疫T细胞浸润到肿瘤中，导致炎症反应，肿瘤体积增加，而不是由于肿瘤生长。

后来，在ICIs对其他癌症组织类型的放射学评估影响的研究中引入了iRECIST标准，考虑了假进展的风险，并定义需要在未证实的进展性疾病（unconfirmed progressive disease， iUPD）治疗4~8周，再次评估，以确认肿瘤大小的增加是否为确诊的进展性疾病 （confirmed progressive disease， iCPD）。然而，iRECIST标准尚未针对HCC进行验证。免疫相关缓解标准（irRecist）、免疫修饰RECIST （imRE⁃CIST） 其他评价标准，目前处于探索阶段，主要适用于临床试验，尚无评价免疫治疗反应的大样本实验结果的支持。

2.　影像学检查在u-HCC 免疫治疗效果评价中的应用

2.1　电子计算机断层扫描 （Computerized Tomography，CT）

CT是肝细胞癌最主要影像学检查手段，CT可准确从肿瘤的大小、形态、密度和强化等方面对HCC免疫治疗疗效做出评估。目前主要集中探讨CT监测HCC患者的肿瘤负担对免疫治疗效果的预测能力，CT影像学特征对治疗效果的预测报道相对较少。目前相关u-HCC免疫治疗疗效的CT评估，主要依据RECIST 1.1和mRECIST进行系统评价，KIM等纳入接受PD-1抑制剂治疗的u-HCC患者，随访基线及治疗后影像图像，使用RECIST 1.1和mRECIST对患者治疗疗效进行评估，结果发现那些被评估为应答者PFS和OS均显著优于非应答者。

u-HCC是一种消耗性疾病，患者晚期体质量下降，骨骼肌丧失严重，CT可通过监测身体成分预测u-HCC免疫治疗的疗效；CHEN等发现，肌肉减少症患者的PFS和OS显著低于非肌少症患者，同时患有肌肉脂肪变性患者的PFS和OS较差；与非肌少症性肥胖患者相比，肌少症性肥胖患者，OS明显较差，而PFS则差异无统计学意义。

JIN等探索了411例接受免疫治疗的u-HCC患者纵向身体成分变化，发现骨骼肌质量和总脂肪组织面积的急剧下降均为OS不良的预测因素，且同时存在脂肪和骨骼肌减少的患者预后最差。

2.2　磁共振成像 （Magnetic Resonance Imaging，MRI）

MRI无辐射、对软组织分辨率强且具有多平面，以及多种序列成像，如T1、T2、DWI及ADC等，可以提供肿瘤组织的不同信息，可以综合判断肿瘤的活性、血管情况，能更清晰地反映病变特点及周围组织间的关系。SHENG等纳入了37例接受乐伐替尼及抗PD-1抗体治疗的u-HCC患者，回顾治疗前对比增强MRI图像，发现T2WI信号的不均匀性及低对比噪声比（Contrast-to-Noise Ratio， CNR）≤95.45 与较差的PFS有关。肿瘤信号的不均匀性反映了一种组织学变异和潜在快速生长的肿瘤异质性特征，肿瘤的异质性可能导致疾病进展，影响HCC患者的生存，并进一步导致治疗失败和耐药。

HCC的富血供和高灌注特点，影像学上表现为动脉期明显非边缘样强化，而门静脉及延迟期肿瘤内对比剂迅速廓清，即与邻近正常肝脏相比，病变增强程度相对减小。ONUOHA等纳入了单独使用ICIs或与靶向治疗联合的晚期u-HCC的患者，发现早期肿瘤灌注减低与治疗缓解相关。然而ZHENG等发现，由于免疫治疗具有使肿瘤血管正常化效应，有效的免疫检查点抑制剂治疗可增加HCC灌注。造成结论不同的原因可能是随访时间不同，ONUOHA等第一次随访是在治疗开始9周后，此时肿瘤细胞破坏，血管密度降低，进而表现为肿瘤灌注降低。

肝细胞特异性对比剂能被正常肝细胞摄取并随胆汁排泄，通过缩短T1 使局部组织在T1WI 呈高信号，而不能摄取对比剂或是不含正常肝细胞的肝组织及病灶表现为低信号。AOKI等纳入了18 例接受PD-1/ PD-L1单药治疗的u-HCC患者的68个HCC结节，发现病灶在肝胆特异期强化程度高者，PFS优于强化较低者；由于HCC结节的高度异质性，同一患者不同HCC结节基因突变点位不尽相同，未来需在更大样本量中深入探讨。功能MRI成像技术，能提供常规影像所不能反映的额外信息，有学者探索fMRI在u-HCC的诊断及免疫治疗疗效评价中的价值。磁共振弹性成像（MR Elastography， MRE）可评估肝纤维化程度，GOK YAVUZ 等发现，MRE上的u-HCC硬度与肿瘤活检时的淋巴细胞数量有显著相关性，且6周时免疫治疗u-HCC 组织硬度的变化与OS 显著相关。

ANDERSSON 等使用IVIM 定量评估u-HCC 患者ilixadencel瘤内注射疗效，发现治疗后灌注相关参数D*较基线显著降低，并且发现较低的基线时D值与治疗后3个月后肿瘤生长较少有显著相关性。

2.3　正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（ Positron Emission Tomography/Computed Tomography，PET/CT）

PET/CT已被广泛用于良恶性病变鉴别及肿瘤分期。18 F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT可以预测u-HCC 接受免疫治疗联合分子靶向治疗的预后。KAWAMURA等发现肿瘤与正常肝脏标准化摄取值比值（tumor-to-normal liver standardized uptake value ratio， TLR）与u-HCC患者免疫治疗结果相关，较低的TLR对免疫药物有更好的治疗反应。WANG等纳入77例接受PD-1/PD-L1抑制剂的u-HCC患者，发现较高的18F-FDG PET/CT基线代谢肿瘤体积是OS不良的预后因素，且结合临床参数（ECOG 评分、Child-Pugh 评分和骨转移）构建预测模型，能良好预测患者对于免疫治疗的获益情况。

ZHOU等发现u-HCC 基线最大标准化摄取值 （maximum standardized uptake value，SUVmax）与肿瘤内PD-L1 表达、细胞毒性 T 细胞数量和 M2 巨噬细胞浸润密切相关，这对于提示患者免疫治疗的疗效具有一定意义。示踪剂68Ga-FAPI也被证明与预后有良好相关性，较高的68Ga-FAPI亲和性肿瘤负荷与较短的PFS和OS相关。可见，PET/CT可以指导晚期u-HCC患者的全身治疗，可能成为免疫治疗中有价值的工具，但由于PET/CT对于患者经济负担较大，大部分观察纳入人群样本量较少，未来有待更大规模的报道证实。

2.4　影像组学（Radiomics）

影像组学通过一系列统计分析工具或高通量成像特征的数据挖掘算法来获得预测或预后信息，建立以精细特征和临床数据为基础的模型，在肿瘤疗效预测方面有较大优势。XU等纳入了9个中心接受乐伐替尼联合抗PD-1抗体治疗的u-HCC患者，提取患者治疗前MRI放射组学特征，发现放射组学特征对临床病理特征的增量预测价值分别为47.9%（P<0.001）和41.5%（P =0.025），这意味着放射组学特征提供了更高的预测价值，并建立了临床病理、放射组学和临床病理-放射组学联合模型，联合模型在训练集和验证集中均得到较高的AUC（0.886 vs0.820）。

CUI等建立放射组学模型，利用最佳截断值将接受免疫治疗的u-HCC患者分为高、低风险组，结果显示两组患者PFS差异有显著统计学差异。肿瘤微环境（TME）对于肿瘤的进展、转移和治疗反应中起重要作用。WU等利用MRI建立了一种影像组学模型，结果显示该模型在预测u-HCC肿瘤免疫微环境方面有较高价值，并能准确预测免疫疗法的治疗反应。有研究发现建立放射组学模型，可有效预测u-HCC肿瘤内CD8细胞浸润程度，患者基线放射组学评分相对于中位数高者在3 个月内达到ORR的比例较高且OS相对较高（24.3个月 vs 11.5个月，P=0.0022）。

基于目前观察结果，影像组学可在无创条件下预测u-HCC免疫治疗的反应及疗效，未来对指导临床精准诊疗有巨大潜力。综上所述，免疫治疗为u-HCC患者带来了新的治疗希望，然而部分患者在治疗过程中无法获益，且会产生不可避免的免疫相关不良事件，迫切需要对治疗受益人群进行预测和评估。影像学检查作为一种非侵入性检查方法，随着影像学技术、放射组学、深度学习等人工智能技术的发展，对u-HCC患者免疫治疗的预测疗效、治疗反应评估、肿瘤微环境及基因突变预测等方面发挥重要作用。

来源：孙振伟,黄召勤.影像学检查在不可切除肝细胞癌免疫治疗效果评价中的应用进展[J].医学影像学杂志,2025,35(04):140-144.DOI:10.20258/j.cnki.1006-9011.2025.04.035.