作者：李羽翮，程文，吴安华，中国医科大学附属盛京医院神经外科

H3K27M 突变型（H3K27M+）弥漫中线胶质瘤（diffuse midline glioma，H3K27M+DMG）是中枢神经系统常见恶性肿瘤，多发于儿童和青少年。DMG因肿瘤位于脑桥或脑干深部而无法实施手术干预，即便采用放疗、化疗等积极治疗，仍有90%以上患者在确诊后18 个月内死亡。最新临床前研究表明：靶向GD2 的嵌合抗原受体T 细胞（GD2-CAR-T）治疗DMG展现出显著疗效。

GD2抗原在DMG呈特征性高表达，尤以H3K27M+DMG为著，因而成为CAR-T细胞治疗的核心靶点。临床前研究证实，GD2-CAR-T 细胞可直接杀伤肿瘤细胞。2024 年MONJE 等首次报道GD2-CAR-T 细胞治疗H3K27M+DMG的临床突破：通过静脉联合颅内序贯输注，11 例患者中4 例肿瘤体积显著缩小(52%~100%)，1 例脑桥DMG实现完全缓解并持续30 个月，中位总生存期达20.6 个月，较传统治疗的11 个月显著延长（延长幅度约9.6 个月）。

脑室内注射给药显著降低全身毒性，而肿瘤炎症相关神经毒性（tumor inflammation-associated neurotoxicity，TIAN）可通过颅内压监测与其他临床管理得到有效控制。在CAR-T 细胞于脑脊液中持续扩增同时，H3K27M突变ctDNA 动态下降，提示CAR-T 细胞直接穿透中枢神经系统清除肿瘤细胞。这证实GD2-CAR-T 疗法是H3K27M+DMG 有效治疗手段。美中不足的是该研究的给药策略。

虽静脉给药可快速引发系统性T细胞应答，但应用剂量过高易导致细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）；而颅内给药途径虽可精准靶向肿瘤微环境，规避全身毒性（无剂量限制性CRS），且局部高浓度细胞因子显著增强疗效，但反复侵入性操作（中位操作数4 次）可能增加感染与导管并发症风险。

此外，脑干等区域TIAN可能引发急性神经损伤，需实时颅内压管理，仍需优化颅内给药治疗流程并细化风险分层，以平衡疗效与临床可行性。未来针对H3K27M+DMG的CAR-T治疗需多维度创新：联合免疫检查点抑制剂（PD-1/CTLA-4）可能逆转CAR-T 细胞耗竭，颅内局部给药可减少全身毒性；靶向TGF-β/CCL2拮抗剂可抑制免疫抑制性髓系细胞，增强疗效持续性；低剂量放疗可通过诱导抗原释放与GD2 上调，与CAR-T 序贯治疗产生协同效应。

双靶点设计CAR（GD2/B7-H3）可减少抗原逃逸，整合光、声、磁控等操控模块可提高时空靶向性并降低神经毒性。利用干细胞载体构建“原位CAR-T 工厂”可实现持续细胞生产，GD2 抗体偶联的纳米颗粒共载细胞因子可提升细胞靶向性与活化效率。DMG 精准治疗需依托动态生物标志物（如脑脊液ctDNA）和空间多组学技术，实时监测克隆演化及耐药机制，指导个体化方案。此外，临床转化需扩大适应人群，评估成人DMG中CAR-T 的安全性，联合放疗后炎症窗口期新辅助治疗以优化T细胞浸润与疗效。

H3K27M+DMG 是儿童和青少年高发的中枢神经系统难治性肿瘤，其治疗从传统放化疗转以GD2-CAR-T 为代表的精准免疫治疗。目前已初步突破传统治疗难以穿透血脑屏障的瓶颈，临床研究显示其可显著抑制肿瘤并延长生存期。但仍需解决全身与局部治疗的协同优化、肿瘤微环境免疫抑制的调控、CAR-T 细胞持久性及神经毒性的精细管理。

未来仍需融合多学科技术：开发多靶点智能调控CAR-T 系统应对抗原异质性、联合免疫检查点抑制剂或微环境调节剂增效、利用ctDNA等动态标志物指导个体化治疗。同时创新干细胞载体或缓释制剂等递送技术，降低侵入性操作风险并扩大适应人群。多维度策略的融合将推动CAR-T 疗法从突破性进展向临床潜在根治性方案转化，为DMG及其他难治性中枢肿瘤提供全新治疗框架。

来源：李羽翮,程文,吴安华.破局脑干禁区：CAR-T细胞治疗在H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤中的突破进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(04):255.