作者：叶素芳，赵宁辉，昆明医科大学第二附属医院神经外科

胶质瘤是一种起源于中枢神经系统的肿瘤，根据第5 版世界卫生组织（WHO）的中枢神经系统肿瘤分类可将胶质瘤分为成人型弥漫性胶质瘤、儿童弥漫性低级别胶质瘤、儿童弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤、室管膜肿瘤。根据胶质瘤的组织结构和细胞特征，可判定其恶性程度，并分为WHO 1～4 级，其中1、2 级为低级别胶质瘤，3、4 级为高级别胶质瘤。

胶质瘤发病率约7/10 万例，5 年生存率约36%，其中约半数是胶质母细胞瘤，男性患者的发病率略高于女性。胶质瘤的临床表现多样，常包括头痛、癫痫发作等症状，常会影响患者的生存质量。细胞通讯是指细胞通过直接接触、分泌信号分子或细胞外囊泡与周围细胞进行信息传递的过程。细胞通讯在肿瘤生物学中扮演着关键角色，肿瘤细胞通过多种机制与周围微环境中的细胞进行交互，影响肿瘤的生长和转移，同时也在肿瘤微环境的形成和维持中发挥着重要作用。

胶质瘤中细胞间的信号传递、细胞外基质的成分及其变化以及细胞因子的释放等，均是影响肿瘤行为的重要因素。细胞间通讯不仅能促进肿瘤的发生发展，还可能会影响肿瘤的治疗反应和预后。本综述旨在探讨细胞通讯在胶质瘤中的作用进展，分析细胞通讯机制在肿瘤生物学中的作用，包括其在肿瘤微环境中的功能及对肿瘤进展的影响，并探讨其在临床治疗中的潜在应用。

1. 细胞通讯的基本机制

细胞通讯是生物体内细胞之间传递信息的关键过程，其使得细胞能够相互协调，对环境变化做出响应，并执行复杂的生物学功能，基本机制涉及以下3 种：细胞间接触连接、化学信号传递、分泌细胞外囊泡。

1.1 细胞接触依赖性通讯

细胞之间直接接触是细胞通讯的最基本形式之一，常通过细胞膜上特定蛋白质的相互作用实现。细胞间直接接触通讯主要有缝隙连接、黏附连接和隧道纳米管等。缝隙连接是由连接蛋白构成的允许小分子和离子在邻近细胞间快速传递的通道。黏附连接通过细胞膜上的钙黏蛋白实现细胞之间的机械连接，增强细胞间的黏附力和稳定性。隧道纳米管则是由细胞骨架形成的开放的膜状突起，允许远处的细胞之间进行直接通信。细胞间直接接触连接可为细胞提供结构支持，并参与细胞信号转导，影响细胞的行为。细胞间接触可促进细胞外信号调节激酶（ERK）的信号转导，从而调节细胞行为，如细胞增殖、分化和凋亡等。

1.2 细胞间化学信号传递

化学信号传递是细胞通讯的另一重要机制，细胞通过分泌信号分子与其他细胞进行交流。信号分子通常通过扩散的方式到达近处或远处的靶细胞，激活特定的受体，从而引发一系列细胞内反应，广泛影响细胞和机体的各种生理或病理过程。如胶质瘤细胞分泌的成纤维细胞因子FGF20 能够抑制巨噬细胞的M1 型极化，抑制巨噬细胞的吞噬功能，从而增强肿瘤的免疫逃逸能力。

趋化因子则主要负责引导细胞迁移，其通过与细胞表面受体结合，诱导靶细胞朝向趋化因子移动，从而实现细胞的精确定位和功能调节。如趋化因子受体CCR1 可介导小胶质细胞刺激神经胶质瘤，使其具有更强的侵袭性。

1.3 依赖细胞外囊泡的细胞通讯

细胞外囊泡是由细胞膜形成，并由胞内释放至胞外的具有脂质双层膜结构的小囊泡，能够在细胞外稳定存在并参与细胞间的信息传递。细胞外囊泡根据生物发生和大小主要分为外泌体、微囊泡和凋亡体等，其中外泌体和微囊泡能够在细胞间传递信息，参与细胞间的通讯。外泌体的直径一般为40～100 nm，主要通过内吞途径形成，并携带蛋白质、RNA 和脂质等生物分子，参与细胞间的信号传递和物质交换。微囊泡则是较大的膜囊泡，直径为50～1 000 nm，通常通过细胞膜的出芽方式形成，参与细胞间的通讯和信号传递。

2. 胶质瘤中细胞通讯的主要参与者

胶质瘤微环境中不仅有肿瘤细胞，还包括多种非肿瘤细胞，如胶质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞以及神经元等，这些细胞通过细胞通讯发生相互作用，共同影响肿瘤的发生发展和对治疗的反应。

2.1 胶质瘤细胞与胶质细胞

神经胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的细胞，因此胶质细胞与肿瘤细胞之间的相互作用在胶质瘤的发生发展中起着重要作用，尤其是星形胶质细胞和小胶质细胞。星形胶质细胞可通过分泌多种细胞因子和生长因子，参与胶质瘤的生长、发展和对治疗的反应。如缺氧诱导的星形胶质细胞能够释放转化生长因子β 来增强胶质瘤细胞的增殖能力和药物外排能力。小胶质细胞则可产生高浓度的一氧化氮和高水平的促炎细胞因子TNF-α、IL-6 和IL-1β，引起DNA损伤并促进肿瘤细胞的凋亡，从而抑制肿瘤生长、延缓肿瘤进展。

2.2 胶质瘤细胞与神经元

在胶质瘤微环境中，神经元是肿瘤的邻近细胞，故其可通过与胶质瘤细胞的相互作用影响肿瘤的生长和转移，胶质瘤细胞同样可以反过来影响神经元，提高或降低神经元的兴奋性，从而引发癫痫或其他并发症。如神经元与神经胶质瘤细胞之间可形成直接突触并释放谷氨酸能和γ-氨基丁酸能（GABA）神经递质，驱动胶质瘤的增殖和扩散。一项体外仿生三维模型实验表明，神经元可以改变胶质瘤细胞的形态，使其转变为神经元样细胞，并增加胶质瘤细胞胞内Ca2+的水平，从而促进其周围胶质瘤细胞的增殖，而神经胶质瘤细胞的存在也可以维持神经元的存活率并促进神经突触生长。

2.3 胶质瘤细胞与免疫细胞

胶质瘤微环境中存在多种免疫细胞，如肿瘤相关巨噬细胞、淋巴细胞、髓系抑制细胞和树突状细胞等，在胶质瘤的发展中扮演着复杂的角色。正常生理情况下，免疫系统具有免疫监视作用，发挥抗肿瘤作用，但在胶质瘤微环境中，免疫细胞往往被重编程为促进肿瘤生长的状态。如巨噬细胞具有M1 和M2 两种表型，M1 型具有抗肿瘤活性，而M2 型则倾向于支持肿瘤生长和转移。唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素7（SIGLEC7）的高表达可能促进巨噬细胞M2 型极化，导致胶质瘤恶性程度增加和患者预后不良。

2.4 胶质瘤细胞与血管内皮细胞

血管内皮细胞在胶质瘤微环境中同样具有重要作用。胶质瘤的生长和转移需要丰富的血供，血管内皮细胞可以通过形成新生血管，为肿瘤细胞提供氧气和营养物质。胶质瘤细胞通过分泌血管内皮生长因子等，刺激周围内皮细胞的增殖和迁移，促进血管的生成，改变血管的结构和功能。如胶质瘤分泌的蛋白聚糖纤维调节蛋白通过旁分泌信号激活内皮细胞中的Notch信号途径促进神经胶质瘤血管生成和生长。

3. 细胞通讯对胶质瘤的影响

胶质瘤微环境中的细胞通讯网络复杂，涉及多种细胞类型和机制，并对胶质瘤的各种行为具有重要影响，如肿瘤的生长、侵袭、转移、代谢以及免疫逃逸等。

3.1 促进肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移

细胞通讯在胶质瘤的增殖、侵袭和迁移中具有重要作用，特别是在促进胶质瘤细胞的增殖和迁移方面。如胶质瘤细胞分泌的生长因子和黏附因子通过激活ERK 信号促进胶质瘤细胞的迁移和侵袭。肿瘤细胞还可以通过分泌外泌体与周围的癌症相关成纤维细胞进行通讯，通过激活黏着斑激酶（FAK）信号促进癌细胞的迁移和转移。细胞通讯通过复杂的信号传递机制，协同促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，共同组成了肿瘤微环境的复杂网络。

3.2 影响肿瘤代谢

细胞通讯不仅能影响肿瘤的增殖和侵袭，还能对肿瘤的代谢状态产生重要影响。肿瘤微环境的各种状态如低氧、营养缺乏等能够使细胞分泌各种信号分子通过细胞通讯进行传递，并诱导胶质瘤细胞改变其代谢途径，以适应微环境的变化。如肿瘤微环境的缺氧环境可以诱导糖酵解表型和促进谷氨酰胺分解为琥珀酸并为肿瘤提供能量，增加肿瘤内的ATP 含量，从而驱动胶质瘤恶性生长。胶质瘤细胞还可以通过增加脂肪酸合酶的水平来增强脂肪酸的合成，为肿瘤细胞提供足够的能量，以保证其存活和生长。此外，代谢物也能作为一种信号分子，调节基因表达、代谢和信号转导。

3.3 促进肿瘤发生免疫逃逸和增强耐药性

胶质瘤的耐药机制多种多样，主要包括细胞内药物外排、细胞凋亡途径的抑制、DNA 修复机制的增强等，细胞通讯在其中发挥了重要作用。如胶质瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤细胞之间通过外泌体传递丙酮酸激酶M2，减少巨噬细胞诱导的细胞凋亡；同时引起细胞内活性氧积累，从而使胶质瘤产生替莫唑胺耐药。肿瘤细胞还可以通过调节药物的摄取和代谢，降低化疗药物的有效性。如肿瘤细胞的药物外排泵转运蛋白P-糖蛋白表达水平升高，降低了化疗药物在细胞内的浓度，从而降低药物的疗效。此外，肿瘤细胞间的相互作用可以增强线粒体自噬，从而促进胶质瘤的替莫唑胺耐药性。

4. 细胞通讯的应用前景与局限性

细胞通讯在生物医学领域的研究不断深入，其临床应用前景也愈加广泛。细胞通讯使细胞间进行信息传递，在疾病的发生发展及治疗中扮演着关键角色，可以将其作为生物标志物提示患者预后或者针对细胞通讯相关机制进行靶向治疗。但是由于细胞通讯的复杂性，其临床应用也具有局限性，面临着巨大挑战。

4.1 细胞通讯相关机制作为生物标志物

生物标志物在疾病的早期诊断、预后评估及治疗监测中具有重要意义。因此找到生物标志物，有利于患者的早期治疗及预后。细胞通讯的机制，特别是细胞外囊泡的释放，已被发现与多种疾病的发生密切相关。这些细胞外囊泡能够反映出母细胞的状态，因此，其被视为潜在的生物标志物。Ricklefs 等发现从患者血液中获得的细胞外囊泡可以作为胶质母细胞瘤患者诊断、预后和治疗反应指标。此外，细胞通讯相关信号通路也可以作为肿瘤患者的预后标志，如Wnt/β-catenin 信号通路的激活可以提示患者的预后不良。因此，未来的研究应集中在识别和验证这些生物标志物，以便将其应用于临床实践，从而能够早期发现疾病并改善患者的预后。

4.2 针对细胞通讯的靶向治疗

细胞通讯机制也可以作为疾病治疗的靶点。细胞外囊泡的低免疫原性、低细胞毒性，以及特异性靶向肿瘤细胞的能力，使其成为一个理想的治疗靶点。细胞外囊泡可以通过以下3 种方式为疾病治疗提供思路：作为药物靶点、作为药物和作为药物载体。其中最具前景的是将外囊泡作为药物载体。

通过物理、化学或生物工程策略将细胞外囊泡修饰为含有药物的小泡，使其透过血脑屏障，靶向特定细胞类型，在细胞内或细胞外稳定存在并诱导信号转导、调节免疫，从而达到治疗效果，并可以最大限度地减少对其他细胞的毒性作用。另外，通过干预细胞间信号传递，也可以有效抑制肿瘤的生长和转移，达到治疗效果。如靶向Notch 信号通路的药物在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤活性。以上这些靶向细胞通讯的治疗策略不仅可能提高治疗的特异性和有效性，还可能减少传统治疗方法带来的不良反应。

4.3 细胞通讯研究的局限性与挑战

尽管针对细胞通讯的研究为胶质瘤的诊断和治疗提供了新的思路，但在实现过程中仍将面临诸多挑战：1）细胞通讯的复杂性使得完全理解其机制仍有困难，特别是在不同细胞类型和疾病状态下的变化。另外，以上大多数实验基于体外实验，而体内环境的复杂性使得在体内重现体外实验的结果尤为困难，尤其是多种不同细胞之间的相互作用、有机互动的发现、机理分析、生物效应互相影响、正负反馈。2）如何高效、准确地检测和分析细胞外囊泡及其内容物仍然是技术上的难题。3）针对细胞通讯的治疗策略还需要进一步的临床验证，以确保其安全性和有效性。随着研究的深入和技术的进步，细胞通讯的临床应用前景非常广阔，未来有望实现更为精准的治疗策略。

5. 结语

胶质瘤是一种高度异质性、高度恶性的脑肿瘤，其进展和治疗效果往往受到肿瘤微环境中细胞通讯的影响。在肿瘤微环境中，胶质细胞、免疫细胞、神经细胞等可以与肿瘤细胞进行细胞通讯，并影响肿瘤的生长、转移及对治疗的反应。因此，了解细胞通讯的机制对于胶质瘤的研究至关重要。基于细胞通讯机制在肿瘤中的重要性，可以通过利用细胞外囊泡或靶向特定的信号通路设计出更特异、更有效的治疗方案。结合细胞通讯的研究成果，个体化治疗将能够更精准地针对患者的肿瘤特征，从而提高治疗效果，降低不良反应。

此领域的进一步探索将为胶质瘤患者带来新的希望。尽管目前细胞通讯的研究取得了一些进展，但仍面临诸多挑战。细胞通讯的复杂性使得解析多种信号通路及其相互作用尤为困难，不同细胞类型之间的通讯机制可能存在显著差异。另外，在处理高通量数据时，如何准确解读和整合多维数据以提取有价值的信息是一个亟待解决的难题。然而，这些挑战也为研究者提供了机遇，通过结合生物信息学、计算生物学等跨学科的合作，有望开发出新的分析工具和模型，从而推动细胞通讯研究的深入。通过加强对细胞通讯在胶质瘤中的深入研究，推动此领域的发展，可以为胶质瘤患者带来更有效的治疗方案与希望。

来源：叶素芳,赵宁辉.细胞通讯在胶质瘤中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2025,52(06):293-297.