作者：周自新，饶枭，李杭洋，彭建华，江涌，西南医科大学附属医院 神经外科；张加齐，.中江县人民医院 神经外科

创伤性脑损伤（traumatic brain injury， TBI）是全球范围内严峻的公共卫生挑战，每年新增病例超过5 000万例，中国部分地区的患病率高达1 000/10万人。重型TBI患者的死亡率超过30%，幸存者多遗留终身神经功能障碍。TBI病理机制可分为原发性损伤和继发性损伤，后者以创伤后血管痉挛（post-traumatic vasospasm， PTV）为关键病理生理环节。PTV可导致脑血管狭窄、脑血流灌注降低，进一步加剧缺血缺氧性损伤，其中儿童患者的临床预后尤为不良。

目前，PTV尚缺乏特异性的诊疗方法，临床实践多参考动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）的血管痉挛管理策略。本文系统综述PTV的发病机制及其影响因素，全面评述现有诊断方法的临床价值与局限性，并探讨潜在的治疗靶点及药物研发进展，旨在为临床实践和科学研究提供理论依据。

1. 发病率

经颅多普勒超声（transcranial doppler， TCD）检测显示，TBI患者中PTV的发生率为36% ~ 63%，其中重型TBI患者发生率可高达90%。然而，TCD检测结果易受操作者经验及血管解剖变异等因素影响，可能存在假阳性情况，其确诊仍需依赖数字减影血管造影（digital subtraction angiography， DSA）检查。目前临床实践中存在以下问题：一方面对TBI患者的DSA检查重视不足，检查率普遍较低；另一方面，DSA检查具有侵入性、操作复杂、费用较高，且存在肾毒性和辐射风险，特别是对于生命体征不稳定的急性期TBI患者实施难度较大。因此，多数医疗机构仅对特定适应症患者选择性地开展DSA检查。既往研究表明成人、儿童，前循环、后循环PTV 发生率也有差异，其中前循环18.6% ~ 50%，后循环19% ~ 37%。

2. 疾病进程

根据发病时间，PTV 可分为早期和晚期。早期PTV指创伤24 h内发生的血管痉挛，而晚期PTV则发生在创伤24 h后，由创伤性蛛网膜下腔出血(traumatic subarachnoid hemorrhage， tSAH)引发，机制类似 aSAH后血管痉挛。然而，现有研究对PTV的时间进程仍存在争议：部分研究显示PTV于伤后2 ~ 3 d出现，4 ~14 d达发病率高峰；另有部分研究认为PTV于伤后5~ 7 d达发病率高峰。PTV的持续时间存在较大个体差异，通常为3 ~ 30 d不等，受多种临床因素影响。值得注意的是，刘立承等的研究提示tSAH可能具有延迟PTV发作的作用。

3. 发病机制

3.1 低碳酸血症

低碳酸血症是指动脉血PaCO2 < 40 mmHg，由过度通气引发。临床实践中曾通过降低动脉血PaCO2使脑血管收缩，减少脑血流量(cerebral blood flow， CBF)，用于控制顽固性颅内高压。有研究证实，血管周围pH值的变化可显著影响血管舒缩功能。具体而言，酸性环境能够激活内皮细胞ATP敏感性/电压门控钾离子通道（K+通道），促使K+外流并引发细胞膜超极化，经缝隙连接传递至血管平滑肌细胞，通过抑制电压依赖性钙通道开放，减少Ca2+内流，最终导致血管舒张。

相比之下，碱性环境诱导血管收缩的分子机制尚未完全阐明，可能与pH依赖性离子通道通透性改变及钙信号通路调控有关，需后续研究加以验证。

3.2 机械力学

1970年首次发现机械力学可导致人类动脉收缩，后续研究证实爆炸相关血管痉挛独立于SAH，爆炸性TBI更易致血管痉挛，其中牵张为直接诱因。急性期冲击波作用后，血管会先短暂扩张3 ~ 4 min，然后细胞内钙动力异常增强内皮素 - 1(endothelin-1， ET-1)产生收缩效应，持续收缩。慢性期平滑肌细胞表型由收缩型转为合成型，最早于损伤后1 d出现，可导致血管重塑，程度与牵张强度相关。

3.3 扩散性去极化

正常时细胞膜静息呈外正内负极化状态，受刺激后膜电位变正为去极化。扩散性去极化是指去极化向周围扩散致大范围膜电位改变。脑损伤缺血时，神经细胞出现扩散性去极化，从受损区扩散至正常组织，可引发神经功能障碍。TBI后蛛网膜下腔K+、Hb升高及NO、葡萄糖、O2减少可触发皮层扩散性去极化，通过破坏离子稳态引发病理级联反应：①血红蛋白结合消耗NO，削弱血管扩张功能；②高K+使血管平滑肌Ca2+内流；③酸性微环境加剧功能紊乱。三者共同导致血管痉挛，最终导致病情恶化。

3.4 内皮素

ET是一种强大的血管活性肽，有3种受体，分别是ETrA、ETrB1、ETrB2。ET-1可作为强效血管收缩剂在PTV中起关键作用。ET-1与血管平滑肌ETrA结合，激活磷脂酶C / 三磷酸肌醇通路，Ca2+释放使肌球蛋白轻链激酶磷酸化，最终导致血管收缩。ET-1与血管平滑肌ETrB2结合，同样可使平滑肌收缩。TBI急性期（数小时至数天）血管内皮ETrB1表达短暂下降，随后血管内皮细胞功能受影响，当ETrB1表达进一步缺失后，信号通路和功能障碍达峰值；TBI亚急性期（数天至数周）血管内皮细胞持续损伤、修复，ETrB1可能仍然缺失，但内皮细胞功能渐恢复。

有研究显示TBI后循环细胞囊泡可通过高迁移率族蛋白B1激活的晚期糖基化终末产物受体 / 组织蛋白酶B信号通路介导人脐静脉内皮细胞功能障碍。谢方可等认为TBI患者早期血浆中内皮细胞激活标记物内皮细胞特异性分子-1浓度显著升高，与创伤严重程度和预后相关。ZHU等的研究表明内皮细胞瞬时受体电位通道规范家族成员1缺失影响血管舒缩功能，削弱NO / PGI2释放的对抗作用，使ET-1收缩效应占主导，提示内皮细胞信号通路改变对血管功能有重要影响。临床TBI患者ET-1水平显著升高且组织敏感性增强，加剧血管痉挛级联反应。

3.5 蛛网膜下腔出血

血液成分刺激、NO失衡、炎症反应是tSAH后发生血管痉挛的机制。血液成分刺激是指氧合Hb分解产物高铁Hb、O2-、胆红素氧化产物直接损伤血管内皮，诱导Ca2+释放，导致平滑肌收缩。重症患者tSAH发生率高达61%，晚期引发血管痉挛机制与aSAH后血管痉挛Journal of Southwest Medical University Vol.48 No.4 2025机制相似。炎症反应通过微胶质细胞、中性粒细胞及细胞因子激活信号通路参与tSAH后血管痉挛，伴随ET、自由基、O2-生成。tSAH不仅引发血管痉挛，还可导致脑灌注不足及脑容积减小，影响预后。

3.6 一氧化氮

生理状态下内皮细胞生成的NO使平滑肌细胞松弛，导致血管舒张；病理状态下，NO被Hb优先结合且与O2-反应生成过氧亚硝酰(ONOO-)，导致可用NO减少、血管舒张效应减弱。同时，脑脊液(cerebrospinal fluid， CSF)中胆红素氧化产物内源性不对称二甲基精氨酸抑制内源性一氧化氮(endogenous nitric oxide，eNO)生成。CSF内亚硝酸盐及eNO供体减少加剧这一病理过程。综上，蛛网膜下腔(subarachnoid space， SAS)中NO降解产物削弱eNO生物学效应。

4. 风险因素

PTV发生的风险因素包括脑实质损伤、脑室出血、tSAH、ISS 评分、年龄、发热等。其中，脑实质损伤为PTV的独立风险因素，受累脑叶数与血管痉挛风险正相关。VANDENBULCKE 等认为脑室出血显著增加血管痉挛及迟发性脑缺血(delayed cerebral ischemia， DCI)风险。部分tSAH患者进展为血管痉挛，其持续时间及严重程度与病变部位相关。儿童ISS评分与PTV率呈正相关，GCS评分 < 8时风险升高。

KHATIBI等认为30岁以下患者血管痉挛风险更高。发热是aSAH 后血管痉挛的独立风险因素及早期征兆。

5. 辅助检查

5.1 经颅多普勒超声

脑血管痉挛(cerebral vasospasm， CVS)是指血管狭窄导致局部CBF减少，可通过TCD检测脑血流速度判断，诊断标准为血流速度 > 120 cm/s。TCD根据以下标准可对CVS进行分级：轻度：平均血流速度(mean flow velocity， MFV)为120 ~ 150 cm/s 或流速比(liquid ratio，LR)为3.0 ~ 4.5；中度：MFV为150 ~ 200 cm/s或LR为4.5 ~ 6.0；重度：MFV > 200 cm/s或LR > 6.0。其中，流速比 = 大脑中动脉平均血流速度 / 颈内动脉平均血流速度。MFV > 200 cm/s 时，TCD 阳性预测率为87%。KOHAMA等认为脑血管两侧流速极端差异更具诊断价值。TCD 较DSA / CT 血管造影（CT angiography，CTA）简便无创，可床旁操作，但依赖操作者经验，且对脑梗塞预测性差。

5.2 数字减影血管造影

DSA作为血管痉挛诊断的金标准，能够清晰显示血管形态学改变，对评估血管痉挛严重程度具有高度敏感性。目前临床普遍将血管基线狭窄程度 > 60%作为严重血管痉挛的诊断标准，但MARITZ等的研究对此提出了不同观点。虽然DSA 在脑血管痉挛（cerebral vascular spasm， CVS）的诊断中具有高度准确性，但其临床应用仍存在一定局限性。

5.3 计算机断层扫描

计算机断层扫描灌注成像(computed tomography perfusion imaging， CTP)通过动态扫描获取CBF、脑血容量、平均通过时间、达峰时间等血流参数，近年多应用于PTV诊断。其诊断血管痉挛敏感性74.1%、特异性93%，与CTA相当。CTP具备以下核心优势：①直接显示血管痉挛致脑组织缺血区；②通过CBF减少、平均通过时间延长等参数识别可逆性缺血半暗带;③提供血流动力学信息，辅助病情评估与个性化治疗方案制定；④检查快速（适合急诊）、辐射剂量低。因此CTP在TBI诊疗中具有重要价值，可实时反映脑组织血流状态，帮助判断缺血范围与程度，为临床决策提供关键依据。

5.4 磁共振血管造影

磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)可采用时间飞跃法、相位对比法、对比增强MRA等技术实现血管成像，但在血管狭窄评估中存在空间分辨率有限、易受血流伪影干扰等局限性，通常不作为临床首选检查方法。然而，MRA联合灌注加权成像可同步显示侧支循环形态，血流及局部缺血程度，评估脑血流灌注参数，在PTV诊断中具有独特价值。

侧支循环代偿能力直接影响TBI患者预后，MRA + 磁共振灌注加权成像可预判缺血可逆性，指导治疗策略的制定（如药物干预或并发症预防）。此外，MRA具有无创性，可避免对比剂风险，适用于肾功能不全患者，尤其在局灶性功能缺陷早期检测中具显著优势。

5.5 脑电图

连续脑电图（electroencephalogram， EEG）监测可实时评估脑代谢状态，并能早期发现由血管痉挛或颅内压增高所致的CBF降低。研究表明，EEG特征性表现为α波活动减少时，可有效预测血管痉挛的发生，其预警时间较TCD / DSA平均提前2.9 d，且阴性预测值达100%。然而，EEG检测的特异性相对较低，阳性结果的诊断特异性仅为50%。BITAR等认为联合应用EEG、TCD和CTP可提高对血管痉挛所致脑灌注异常的早期检出率。作为一种无创性检查手段，EEG主要局限于需要频繁更换电极，这可能对同时进行系列影像学检查的患者造成不便。

5.6 其他辅助检查

近红外光谱技术是一种床旁无创监测方法，其原理类似于脉搏血氧监测，通过检测近红外光在脑组织中的吸收特性来评估局部脑氧饱和度。现有研究表明，与TCD相比，近红外光谱技术具有更高的敏感性和特异性，且更适合进行持续监测。然而，该技术存在一定局限性：首先，其测量结果仅反映局部脑组织的平均氧合状态；其次，目前尚缺乏明确的临床干预阈值标准。此外，在神经重症监测领域，还可采用颅内探针直接测量局部脑组织氧代谢，或通过颈静脉球血氧监测等方法进行代谢评估和早期缺血识别。需要特别指出的是，在临床实践中，血管痉挛的影像学表现与其引发的临床症状之间可能存在不一致性。

6. 治疗方法

6.1 物理疗法

机械通气在TBI患者治疗中具有重要作用，其主要目的是维持适宜的动脉血氧分压（PaO2）和二氧化碳分压（PaCO2），从而预防低氧血症和高碳酸血症导致的继发性脑损伤。过度通气疗法已在临床应用中超过60年，可降低颅内压增高，但其同时会导致CBF减少，目前仅推荐用于难治性颅内压增高的早期干预阶段。使用过度通气疗法时需保持PaCO2 ≥ 25 mmHg，通常目标PaCO2需维持在34 ~ 36 mmHg，否则预后不良。

发热是血管痉挛的独立风险因素，但预防性低温治疗会增加肺炎、血小板减少症、感染性休克风险并恶化TBI预后。LEE等对于aSAH的研究提示延长全身低温对治疗aSAH后血管痉挛可能有效。

6.2 钙通道抑制剂

尼莫地平(nimodipine， NMDP)可通过抑制L型钙通道缓解血管痉挛，对aSAH有效，但因口服可能导致低血压加重脑损伤而存在争议。2015年ETMINAN等研究发现经脑室脑池给药的缓释制剂(如EG-1962)可显著提升CSF药物浓度，在SAH后DCI风险期内维持治疗水平，且无全身副作用，有效缓解影像学脑血管痉挛。术中局部放置尼卡地平缓释制剂可显著降低CVS和DCI发生率，但依赖外科技术。

HÄNGGI等提出对于高手术率的TBI患者，局部给药或成预防血管痉挛的有效策略。罂粟碱(papaverine，PA)通过抑制L型钙通道扩血管，可抑制磷酸二酯酶，是治疗SAH后血管痉挛的一线药物。PA可减少影像学血管痉挛发生率，但未显著改善预后且副作用（神经功能恶化、血流动力学不稳定等）多于NMDP。为避免低灌注损伤，PA临床使用率低于NMDP。PA可全身/局部给药（局部副作用少），在TBI模型中显示抗炎/抗凋亡潜力，安全性未验证。

MgSO4 是一种非竞争性钙通道抑制剂，可对抗脑血管过度收缩，缓解CVS 并保护神经和血管。SOLIMAN等的研究结果表明MgSO4治疗aSAH后血管痉挛效果优于米力农(milrinone， MIL)，且无严重副作用。另一项治疗TBI的研究显示MgSO4对死亡率无显著影响，但可显著改善患者相关评分。

6.3 其他药物

克拉森坦(clazosentan， CLZ)是ET-1R拮抗剂，特异性拮抗ET-1引起的血管收缩。CLZ可显著缓解影像学血管痉挛，但Ⅲ期临床试验效果差。研究表明CLZ可导致肺水肿、低血压、胸腔积液、贫血等副作用；大剂量CLZ(> 5 mg/h)对aSAH总体预后更有效，且副作用发生率未显著增加。

目前CLZ治疗PTV的效果有很大争议，需进一步开展动物实验、临床试验证实。MIL是一种选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，可影响环磷酸腺苷途径，导致正性肌力、血管舒张。MIL抗炎作用可抑制DCI患者血管平滑肌细胞异常增殖和重塑，是MIL治疗PTV的理论基础。MIL可通过多种方式给药，已被证实对aSAH后的血管痉挛有效。

MIL可能引起全身性低血压、心动过速等不良反应，因此使用MIL时需保证液体动力学稳定。他汀类药物可通过三重机制改善PTV：①上调内皮型一氧化氮合酶促进NO合成，使血管舒张；②抑制炎症细胞活化与促炎因子释放，增加IL-10等表达，减轻血管内皮损伤；③抑制平滑肌细胞表型转换，调控Rho / Rho激酶通路，维持正常舒缩功能。临床研究显示他汀类药物可减少DCI 性神经功能障碍，改善预后。

虽部分大型试验未能如愿，但他汀类药物仍为PTV治疗和预防继发性脑损伤的重要药物。法舒地尔(fasudil， FASU)通过抑制Rho激酶减少肌球蛋白轻链磷酸化使血管舒张，缓解PTV。2011 年ZHAO等的试验显示FASU 30 mg Tid 方案疗效优于NMDP，但此试验样本量较小（55 vs 60例）。DAYYANI等荟萃分析证实FASU可降低SAH患者血管痉挛及DCI发生率。但FASU对TBI神经元保护证据不足，需进一步验证其安全性。西洛他唑通过升高环磷酸腺苷，抑制磷酸二酯酶-3，可扩张脑动脉。静注30 000 U促红细胞生成素可减少血管痉挛和DCI发生率并改善功能预后。

血红素氧合酶-1 融合蛋白转导域导入动脉细胞可减轻SAH后血管痉挛。Fe2+螯合剂2，2’-联吡啶体外实验显示其具有预防血管痉挛的作用。NO通过颈内动脉/局部给药效果较好，但需大样本实验验证。

6.4 经腔内球囊血管成形术

经腔内球囊血管成形术(transluminal balloon angioplasty， TBA)显著增加脑局部O2供应，改善影像学血管痉挛，可治疗SAH难治性血管痉挛，也可治疗PTV。TBA仅适于近端大血管血管痉挛(Willis环近端)。TBA仅对球囊扩张的动脉段有效，可使远端动脉出现症状性血管痉挛。TBA技术已成熟，最新研究中有效性达100%，并发症仅1%，并发症有血管破裂、血栓形成、血管夹层、脑血管事件（在颅内血管成形术中）、心肌梗死（在冠状动脉成形术中）等，具体取决于手术部位、患者基础疾病。

来源：周自新，张加齐，饶枭，等.创伤性脑损伤后血管痉挛研究进展[J].西南医科大学学报，2025，48(04)：391-397.