作者：邓猛，刘习梅，郑蓓蓓，遵义医科大学；王袁，遵义医科大学附属医院麻醉科

目前，术后谵妄的病理生理机制尚未被完全阐明，但术后谵妄的发生已被认为是许多因素共同导致的结果。作为老年患者术后常见的神经系统并发症，其高发生率使得老年患者的预后和结局变得十分复杂，常常伴随着许多严重的不良结局发生，而对术后谵妄的预防则可以优化老年患者的预后。

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）作为围术期常用的镇静药物，目前许多研究表明其有着巨大的神经保护潜力。Dex无论是在围术期，还是重症监护室均显示出降低术后谵妄发生率的积极作用。基于Dex所发挥的独特镇静、镇痛和神经保护作用，其或可从不同方面来预防多因素所导致的术后谵妄的发生。

1. 谵妄概述

谵妄一词早在公元1世纪就被Celsus提出用以描述由发烧或头部外伤导致的精神障碍，不同时期对这一症状或综合征的描述直到20世纪才被认为是由急性、外源性因素干扰导致的以意识模糊为主的精神疾病，这也使得谵妄和痴呆得以区分。目前《精神障碍诊断与统计手册》第5 版（DSM-5）强调，应该将谵妄归类为不同于“预先存在的、已建立的或不断发展的神经认知障碍”。谵妄是以标准诊断、系统定义的特征组合为特征的临床状态，是一种突发的、呈波动性的严重注意力和意识障碍，而痴呆是慢性、进行性的。

在处理谵妄症状时，不应将其误诊为痴呆。但谵妄和痴呆作为老年人认知障碍的常见原因，两者具有独特、复杂且相互关联的关系，谵妄的预防不仅可以降低谵妄和与谵妄相关不良后果的发生，还可以减少痴呆发生的风险。随着全球老龄化持续加深，接受手术的老年患者逐渐增多，老年患者作为发生术后谵妄的高危人群，其发生率因手术方式的区别而不同（总体为21.6%，接受心脏手术的患者为35.7%，接受非心脏手术的患者为13.6%），这将严重影响老年患者术后生存率、生活质量和家庭经济负担。

术后谵妄通常发生在术后2～5天，常与年龄、巨大手术创伤、严重系统疾病、术前认知水平、麻醉药物等因素有关。术后谵妄的发生是围术期诸多因素相互作用的结果，一旦发生术后谵妄，有限的治疗方案并不能有效改善预后，因此，降低围术期风险因素成为控制谵妄发生的重要部分。目前认为谵妄的风险因素分为潜在因素和诱发因素，在具有较多潜在因素的个体中其本身的脆弱性使得较少的诱发因素也可能诱导谵妄的发生，尤其是在接受手术和麻醉的老年患者中，随着年龄的增加，这类患者往往会合并一种或多种慢性疾病。

虽然单一因素，如突发的重大创伤，也会导致谵妄，但在临床中，老年患者谵妄的发生常常是多因素共同作用的结果。此外，鉴于谵妄复杂的多因素病因，导致谵妄每一次发生的主要因素可能并不相同，所以临床上解决单一风险因素不太可能会减少谵妄的发生，只有通过多因素的防治才能有效地消除谵妄。而对于老年患者，长期存在的潜在因素很难在围术期进行纠正，所以关于术后谵妄的围术期防治应该从多视角出发，并由患者出现症状再干预，转变为术后早期即采取有侧重、针对性的防控。

2. Dex 的镇静作用对术后谵妄的影响

睡眠对于健康的认知尤为重要，然而对于最佳睡眠的定义是复杂的，因为这与个人的遗传和环境因素有关。不幸的是，老年人因为生理老化、疾病和消极情绪的影响，术前睡眠障碍发生率为33.6%，这将显著增加术后谵妄的发生风险。尤其对于住院的老年患者，病房环境因素、监护设备和个人因素将会更显著地影响患者的睡眠质量。

一项荟萃分析显示，与没有睡眠障碍的患者相比，有睡眠障碍的患者发生术后谵妄的可能性大约高5倍。Dex所诱导的镇静状态是最接近脑电图显示的生理性睡眠状态。一项试点研究显示，Dex可以在不影响第二天精神运动表现的前提下呈剂量依赖性地诱导非快速眼动睡眠（NREM）的发生。与丙泊酚相比，Dex能更好地保留丘脑与脑干和前扣带皮质/内侧前额叶皮质之间的连通性，能够更快地恢复意识和认知。

与苯二氮卓类药物相比，术前Dex滴鼻可以改善老年患者的睡眠质量，减少术后谵妄的发生，且安全性高。而与鼻内给药相比，Dex静脉泵注能更好地降低老年患者术后谵妄的发生和改善术后睡眠质量，且同样具有安全性。另外，对于术后进入重症监护室的老年患者给予Dex可以改善术后睡眠质量，降低术后7天内谵妄的发生，且使用方式安全。然而，尽管上述有关围术期Dex与术后谵妄之间的研究并没有刻意地探讨Dex对睡眠质量的影响与术后谵妄的相关性，但术后谵妄发生率的降低常常伴随老年患者睡眠质量的改善，这或许能从中得到启示。

MINDDS是一项单中心、双盲、安慰剂对照的随机对照试验，该试验正在研究Dex所诱导的近似生理睡眠状态对术后谵妄发生的影响，这可能为上述有关Dex与术后谵妄之间的研究提供临床依据。目前，有限的临床研究并不能证明Dex可以通过改善睡眠障碍来降低术后谵妄的发生率，但基于Dex所诱导的睡眠类似于正常睡眠以及睡眠对大脑的重要性，现有研究可以认为二者之间存在相关性的可能，未来仍需要更多的高质量随机对照试验来证明Dex和术后谵妄之间的关系。

3. Dex 的镇痛作用对术后谵妄的影响

疼痛作为老年患者谵妄的独立危险因素，围术期控制不佳的疼痛将会导致术后谵妄的发生，良好的围术期疼痛管理是降低术后谵妄发生的重要措施。Dex目前已表现出令人满意的镇痛效果，作为多模式镇痛方法中的重要部分，不仅能够减少阿片类药物使用，又能减轻术后疼痛。在患者自控镇痛中加入Dex可以从睡眠效率、睡眠结构和主观睡眠质量等方面减轻术后疼痛的程度，通过镇痛和睡眠的双重促进，实现对疼痛-睡眠相互作用周期的良性作用，从而减少术后谵妄的发生，并且Dex 的加入并没有增加不良事件的发生率。

另外，Dex作为区域麻醉的辅助镇痛手段，也展现出了显著的镇痛效果，不仅可以改善术后48 h 内的静息和运动疼痛，减少术后谵妄的发生，且具有一定的安全性。但因围术期很难进行去阿片化的麻醉，有关Dex镇痛作用对术后谵妄的影响，目前尚不能确定是因为阿片类药物的减少还是Dex本身所发挥的镇痛作用所导致。目前，疼痛已被认为与术后谵妄的发生有关。而Dex在多模式镇痛中对疼痛的控制和减少阿片类药物的需求方面也有着显著的效果。但是有关Dex、疼痛和术后谵妄之间的直接研究目前仍然很少，尤其是Dex对术前疼痛和疼痛严重程度的影响与术后谵妄关系的研究。

4. Dex 的抗炎作用对术后谵妄的影响

手术作为一把“双刃剑”，在解决患者病痛的同时，不可避免地也在破坏机体的完整性。在围术期，尽管患者接受了麻醉，但大脑在生理上仍是“清醒的”，并且会对手术产生应激反应，而当这种反应被过度激活时则会进一步加重围术期炎症。神经炎症目前被一致认为是术后谵妄发生的必要条件，如何在减轻手术导致神经炎症发生的同时又要保持炎症本身所具有的抗损伤和修复能力则需要进一步探究。一项高质量荟萃分析显示，Dex具有抗炎特性，能够减轻手术创伤引起的应激反应和炎症。

Jacob等在对一项随机、双盲、安慰剂对照试验的二次分析中发现，Dex降低老年患者术后谵妄发生的机制可能与胆碱能抗炎途径有关。乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶作为介导炎症的胆碱能调节通路中的两个重要物质，两者活性的高低被认为与术后谵妄相关，而Dex则可以保持患者围术期乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的稳定，减少术后谵妄的发生，且具有安全性。

另一项随机对照试验发现，Dex可以减轻老年轻度认知功能障碍患者术后谵妄的发生，降低肿瘤坏死因子α，基质金属蛋白酶9和胶质纤维酸性蛋白的表达，其潜在机制可能与降低血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性，减轻神经炎症有关。目前关于Dex、神经炎症和术后谵妄的研究显示了Dex良好的抗炎特性，基于手术本身引起炎症反应的过度激活以及对术后谵妄的影响，Dex在减少术后谵妄方面有着可观的表现。

但因为手术创伤的存在，目前大多数研究对Dex的抗炎作用与术后谵妄之间的潜在关联的并注集中在术中，对于术前已经存在认知功能障碍的老年患者，术前Dex的应用或许也能降低炎症反应，减少术后谵妄的发生。

5. Dex 独特的镇静机制

蓝斑核（locus coeruleus）是大脑中主要的去甲肾上腺素（NA）能系统，蓝斑核神经元通过向大脑各个区域释放NA来调节许多重要的生理活动，其中包括对睡眠的调节。蓝斑核放电水平的高低与睡眠觉醒有关，一般情况下，NREM睡眠期间的放电频率介于清醒和快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠之间，在REM睡眠时神经元活动停止。

Dex作为一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，目前认为Dex诱导的睡眠状态与蓝斑核有关，当与蓝斑核中的α2肾上腺素受体结合时，Dex呈剂量依赖性地抑制NA的释放并打开内向整流钾通道，抑制自发性神经元的放电频率，降低细胞对兴奋性的输入，做出放电的可能。

Nelson等的研究通过能反映神经元活动变化的c-Fos蛋白发现，在Dex诱导的镇静期间，蓝斑核、腹外侧视交叉前区（ventrolateral preoptic nucleus，VLPO）和下丘脑结节乳头体核（tuberomam millary nucleus，TMN）中c-Fos蛋白的表达在定性和定量上与在正常NREM睡眠期间所表达的c-Fos蛋白相似，该研究发现Dex所诱导的镇静与内源性睡眠途径存在因果关系，Dex对蓝斑核的抑制会激活VLPO释放γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），TMN作为唯一一个含有组胺能神经元的大脑部位，TMN中GABA受体的激活将会促进NREM睡眠的发生。

中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）含有丰富的多巴胺能神经元，除了在调节奖赏和厌恶方面发挥主要作用外，还参与睡眠觉醒的调节，VTA多巴胺能神经元的激活可以维持清醒状态。Qiu等发现通过向雄性小鼠体内注射Dex可以激活VTA多巴胺能神经元，增加皮质多巴胺神经递质的含量，从而减弱小鼠的镇静深度，解释了Dex镇静后易唤醒的特点。

6. Dex 的镇痛机制

目前已经证明，鞘内给予Dex可以激活脊髓背角神经元突触前的α2受体，抑制NA能的释放，同时还与突触后α2受体结合，激活G蛋白偶联的内向整流钾通道，这两者均能使细胞发生超极化，从而抑制疼痛信号的传递。NA作为下行抑制系统调节疼痛的一种重要的神经递质，NA能通路的激活可以减少疼痛信号的传递。

研究发现，Dex可以直接作用于蓝斑核和脊髓上的α2肾上腺素受体，激活NA能通路来抑制伤害性感受的下行。但Dex镇痛机制的不同与剂量相关，低剂量的右美托咪定可以通过蓝斑核-NA能系统激活α1受体产生氨基丁酸和甘氨酸介导的抑制性中间神经元，作用于脊髓背角层Ⅱ的胶状质（substantia gelatinosa，SGⅡ）神经细胞，从而产生抑制性突触后电位（inhibitory post-synaptic currents，IPSCs）并抑制痛觉的传导；而高剂量的右美托咪定则会抑制蓝斑核，直接激活SG神经元突触后的α2受体，从而激活内向整流钾通道，钾的外流导致细胞发生超极化，从而发挥镇痛作用。

另外，尽管阿片类药物与α2肾上腺素受体激动剂的受体不同，但两者有着相似的膜效应，这或许可以说明Dex在去阿片化麻醉中的重要地位。

7. Dex 的抗炎机制

目前BBB损伤已被普遍认为与术后谵妄的发生有关，而手术创伤所引起的全身炎症是导致BBB损伤和术后谵妄发生的可能机制。手术会引起高迁移率族蛋白B1（high mobilitygroup box-1 protein，HMGB1）从损伤的组织中释放出来，诱导转录因子核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）易位到细胞核，增强促炎细胞因子的转录和翻译，释放的细胞因子能够破坏BBB，这将导致巨噬细胞迁移到中枢神经系统并与小胶质细胞相互作用，进而诱发神经炎症的发生。

Dex可以抑制NF-κB的易位来调节小胶质细胞/巨噬细胞极化，紧密连接蛋白Claudin-5表达水平的升高提示对BBB的完整性具有保护作用。不仅如此，Dex还可以直接作用于小胶质细胞来调节小胶质细胞M1/M2表型的极化，并抑制HMGB1/晚期糖基化终末产物受体（RAGE）/NF-κB信号通路，从而抑制手术所引起的神经炎症，改善小鼠认知障碍。而Dex似乎还对未被激活的小胶质细胞具有一定的抗炎作用，这说明了Dex对谵妄的预防有着巨大的潜力。

此外，为了排除麻醉对实验结果的干扰，Hu 等通过HMGB1诱导小鼠认知下降，发现Dex可以通过神经体液调节来改善小鼠的认知功能。Dex减轻了HMGB1引起的全身炎症和BBB的渗漏，可以通过咪唑啉和α7烟碱乙酰胆碱受体依赖性机制来改善HMGB1引起的神经炎症，进而改善小鼠的认知障碍。

8. 神经炎症与疼痛和睡眠障碍的关系

神经炎症、疼痛和睡眠障碍三者并不是独立存在的，作为谵妄的危险因素，彼此之间的相互影响，最终会导致谵妄发生风险增加。疼痛不仅是疼睡眠障碍的原因，也是睡眠障碍的结果，两者所涉及的潜在机制同样也与精神系统疾病的发展有关，其中神经炎症在疼痛和睡眠障碍的发病机制中起着关键作用。

睡眠障碍会诱导炎症介质表达的增多，这会引起痛觉过敏的发生，而这又会反过来加重睡眠障碍。抑制小胶质细胞的活化可以改善疼痛和负面情绪的发生。通过作用于神经元α7烟碱乙酰胆碱受体有可能抑制小胶质细胞的活化，M1向M2表型的转化会促进抗炎因子的释放，最终减轻疼痛的发生。

在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，Dex可以降低老年患者非心脏手术后7天内谵妄的发生，同时也降低了患者术后24 h静息和运动时的疼痛评分，改善患者术后睡眠质量。最近的一项研究同样得出了相同的结果。并且，两项高质量研究中Dex的使用均具有安全性。

9. 结语

临床中过多的混杂因素预示着对围术期术后谵妄的单因素预防并不足以降低术后谵妄发生的风险，尤其是在老年患者中。

Dex因其独特的镇静、镇痛和抗炎机制，表现出了降低术后谵妄的潜力。Dex作为临床常用的镇静药物，可以通过多种途径来干预术后谵妄的多种危险因素，并且具有一定的安全性。Dex所表现出的多因素预防术后谵妄的作用，预示Dex未来可能成为降低围术期术后谵妄策略的重要部分。但目前，由于老年患者通常合并一种或多种疾病，围术期需要进行个体化的麻醉管理，未来对Dex与术后谵妄之间的研究，可以放在不同种类疾病的老年患者个体化麻醉的研究中。

来源：邓猛,刘习梅,王袁,等.右美托咪定在老年患者术后谵妄中的研究进展[J].中国临床研究,2025,38(06):822-826.DOI:10.13429/j.cnki.cjcr.2025.06.002.