随着临床研究的不断深入，慢性淋巴细胞白血病（CLL）在新药领域取得了重要进展，以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的靶向治疗方案改善了患者的生存¹。然而，BTKi的长期治疗模式也带来了耐药以及副作用问题，对临床提出了全新的挑战。为此，研究者针对CLL患者耐药发生机制以及治疗策略优化展开了一系列探索并取得良好的进展。近期，全球首个BCL-2抑制剂维奈克拉在国内获批CLL适应症，为我国CLL患者带来全新的治疗希望。值此之际，医脉通特邀南方医科大学南方医院冯茹教授、河南省人民医院朱尊民教授围绕BTKi耐药机制和CLL治疗进展分享真知灼见。

BTKi长期暴露可能面临耐药挑战，影响患者预后与长期生存

近年来，BTKi的问世及更新迭代改变了CLL的治疗格局，成为临床广泛应用的治疗选择¹。然而，BTKi的核心特性在于持续治疗以达到深度缓解，并维持疾病控制，这也导致随着BTKi暴露时间的延长，部分患者可能发生获得性耐药，此时疾病往往快速进展且患者后续治疗选择有限，生存时间也明显缩短^2,3。因此，了解BTKi的耐药机制，并进一步探索有效的CLL治疗手段逐渐成为领域研究的热点。

对于共价BTKi，其均通过不可逆地与BTK激酶结构域中的C481残基结合，阻断ATP结合口袋，永久抑制BTK活性，从而发挥抗肿瘤作用（图1）²。研究显示，共价BTKi最常见的突变为C481，包括C481S、C481F、C481T等，非C481 BTK突变较为少见，包括L528W、T474I等²。第二常见的耐药突变在PLCγ2上，该磷脂酶直接位于BCR信号通路中BTK的下游，包括S707Y、S707F、R665W等突变，常与BTK突变同时出现（图1）²。

对于非共价BTKi，其设计旨在通过可逆结合BTK（利用氢键、离子键和疏水相互作用，无需与C481形成共价键）克服与C481相关的耐药性（图1），但BTK的ATP结合口袋出现的突变仍会通过空间位阻阻碍药物结合，导致耐药，包括L528W、V416L、A428D等²。并且由于共价BTKi的L528W突变会影响BTK的ATP活性，因此可能导致患者对非共价BTKi交叉耐药，另外鉴于突变型PLCγ2能够激活BTK下游的BCR信号通路，基线时PLCγ2的突变也可能会导致非共价BTKi和BTK降解剂耐药（图1）²。

图1 BCR信号通路和作用机制、以及共价和非共价BTKi耐药机制

除BTK和下游PLCγ2突变外，BTKi的获得性耐药还可能通过其他遗传或表观遗传改变产生²。不同BTKi的耐药突变模式存在差异，耐药患者往往面临着治疗失败的困境³，这也促进了临床对新型疗法的开发。

面对全新的疗法和策略，BTKi耐药的CLL患者该如何选择？

为解决耐药患者治疗难题，研究者一直在积极寻求更优的策略，就最新的靶向疗法、固定疗程的单药/联合治疗方案等展开了一系列探索（图2）³。

图2 对共价BTKi产生耐药的CLL患者的治疗管理建议

BCL-2抑制剂

维奈克拉是一种口服、小分子BCL-2抑制剂，可通过靶向BCL-2促进CLL肿瘤细胞凋亡³。一项多中心II期研究纳入既往接受过BTKi治疗的CLL患者，其中BTK/PLCG2突变率为81%，结果显示，维奈克拉单药治疗的ORR为65%，无论患者是否存在高危遗传学异常，均能观察到相似的ORR；在17例存在耐药突变的患者中，71%对维奈克拉治疗有反应，患者中位PFS为21.9个月³。

此外，通过实现uMRD加深缓解程度有助于减少CLL患者耐药的发生，II期CAPTIVATE研究评估了固定疗程VI方案在初治CLL患者中的疗效，结果显示，患者uMRD率由基线的<10%提升至55%-75%，达到uMRD的患者30个月PFS率≥95%，目前尚未检测到BTK、PLCG2或BCL2突变，提示固定疗程VI方案或可降低BTKi耐药发生风险³。

非共价BTKi

I/II期BRUIN研究纳入既往接受过共价BTKi治疗的CLL患者，BTK C481突变率为37.8%，结果显示，匹妥布替尼治疗的ORR为73.3%，中位PFS为19.6个月；因PD停用BTKi的患者中位PFS为17.5个月³。

CAR-T

I/II期TRANSCEND CLL 004研究纳入既往BTKi治疗失败的CLL患者接受liso-cel治疗，CR率为18%，ORR为43%，中位PFS为11.9个月，外周血和骨髓的uMRD率分别为63%和59%；但目前仅在CR患者中观察到持久的缓解，对于CAR-T细胞扩增稳定性及长期存续情况仍有待探索³。

PI3Ki

一项大型多中心回顾性分析纳入了因PD或毒性而停用BTKi的患者，结果显示，idelalisib治疗的ORR为46%，不过尽管idelalisib初期临床反应良好，但肠炎、肺炎及转氨酶升高等毒性仍限制了其在临床中的应用³。

BTK降解剂等

与BTKi不同，BTK降解剂旨在通过细胞的泛素-蛋白酶体系统诱导BTK蛋白的靶向降解，可同时抑制BTK的激酶活性和支架功能，克服某些BTKi的耐药机制^2,3。一项正在进行中的I期临床试验显示，NX-2127治疗CLL患者的ORR为38%（均为PR），这些患者均对BTK和BCL-2抑制剂耐药且伴C481、V416和L528突变²。

专家点评

冯茹教授

BCL-2过度表达在CLL的发生、发展中扮演关键角色，而维奈克拉通过靶向BCL-2发挥抗肿瘤作用，因此从机制上不受BTK耐药突变的影响³。数据显示，从临床试验到真实世界研究，维奈克拉方案在共价BTKi暴露患者中均展现出良好的疗效：一项全球多中心M14-032研究纳入了既往BTKi暴露的R/R CLL患者，结果显示，维奈克拉单药治疗的ORR为70%，中位PFS为24.7个月⁶；国外一项真实世界回顾性研究则表明，无论是维奈克拉单药治疗（n=93）还是VR治疗（n=52），均能为患者带来良好的缓解和生存，ORR分别为82.2%和75.0%，中位PFS分别为31.7个月和34.8个月⁷。研究结果提示，维奈克拉可为BTKi暴露患者提供有力的临床治疗选择。

朱尊民教授

除了克服CLL患者的BTKi耐药突变外，在一线治疗中实现uMRD也有助于减少耐药的发生³。并且与持续治疗相比，固定疗程治疗还能带来更多无治疗生存。在CLL14研究中，合并症较多或肾功能较差的CLL患者完成固定疗程VO一线治疗5年后，67%无需继续治疗，53%病情未出现进展⁸。III期AMPLIFY研究则采用固定疗程AV±O方案和免疫化疗方案，结果显示，AVO组患者的uMRD率最高，且在后续随访中保持较高水平，AVO组、AV组和免疫化疗组的外周血uMRD率在EOT时分别为95%、45%和73%，EOT+144周时分别为72%、37%和45%⁹。期待未来临床能在CLL一线及后线治疗中，灵活选择维奈克拉的固定疗程方案，助力患者获得更长期的无治疗生存。

冯茹 教授

广州南方医科大学南方医院血液内科

教授、主任医师，博士生导师

中华医学会血液病学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国实验血液学专业委员会委员

广东省免疫学会血液免疫学专业委员会主任委员

广东省抗癌学会血液肿瘤专业委员会主任委员

中华医学会广东省医学会血液病学分会常委

中国女医师协会血液肿瘤学专业委员会常委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国南方肿瘤临床研究协会淋巴瘤专业委员会常委 

朱尊民 教授

医学博士，二级教授，博士生导师

河南省人民医院血研所所长

血液科主任

河南省人民医院内科教研室主任

中华医学会血液学分会全国委员

中国医师协会血液学分会全国委员

中国抗癌协会肿瘤血液专业常委

临床血液学杂志编委

中华实用诊断与治疗编委白血病&淋巴瘤杂志编委

注释：C481，半胱氨酸481；PCYγ2，磷脂酶Cγ2；ORR，总体缓解率；CR，完全缓解；PFS，无进展生存期；OS，总生存；VR，维奈克拉、利妥昔单抗；VI方案，维奈克拉、伊布替尼；uMRD，微小残留病阴性；CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；PD，疾病进展；PR，部分缓解；AV±O，阿可替尼、维奈克拉联合或不联合奥妥珠单抗；EOT，治疗结束

本材料仅供中国大陆境内的医疗卫生专业人员作为学术参考，而非针对一般公众。

审批码：BCL2-CN-00047-MC

有效期：2026年6月30日