作者：倪好，四川大学华西口腔医学院；李丹雪，四川大学华西口腔医院修复科

随着口腔种植技术的进步，种植义齿已成为修复牙列缺失和缺损的主要手段。作为种植义齿的关键部分，种植体的表面特性对种植成功率有极大影响。为使种植体能长期稳定地与牙槽骨结合，对种植体进行表面修饰从而提高抗菌能力和骨结合力、延长种植体寿命，已成为口腔种植领域的热门课题。

常用的表面改性方法有生物活性涂层、激光、酸蚀、喷砂等，而金属- 有机骨架( metal-organic frameworks，MOFs)材料的快速发展，为种植体表面涂层的研究开辟了新的方向。MOFs 材料于1989 年首次被Robson 等提出，并在1995 年由Yaghi 等正式命名，20 多年来已报道超过80 000 种MOFs。

近年研究发现，MOFs可在功能界面形成涂层，发挥多种功能。因此可将MOFs 涂层应用于种植体表面，以提高其骨结合力，减少种植体周围炎的发生。将MOFs 用于种植体表面改性是一个新兴的研究领域，在2018 年之前发表的文献较少。本文综述了近五年MOFs 材料在口腔种植体表面涂层中的研究进展，以期为口腔种植领域的研究和临床工作提供参考。

1. MOFs 的分类及特性

MOFs 又称多孔配位聚合物，是一种新型多孔材料，由有机配体与无机金属离子或金属团簇结合而成，具有可调的结构和孔道尺寸、高比表面积、高孔隙率、良好的生物相容性等，在药物输送、催化、生物成像、金属防腐、气体吸附与分离、传感器等领域具有广泛的应用前景。MOFs 材料的核心优势在于其可灵活选择中心金属、有机配体，引入特定官能团等，赋予MOFs 新的特性。但当MOFs 被应用于种植体表面涂层时，须满足无毒、对周围组织无刺激和生物相容性好的要求，因此对金属离子和有机配体的选择并不是无限制的。下文对部分报道过用于种植体表面涂层的MOFs 材料进行分类。

1.1  沸石咪唑酯骨架材料( zeolitic imidazolate frameworks，ZIFs)

ZIFs 是一种以过渡金属离子，如锌(zinc，Zn)离子或钴(cobalt，Co)离子和咪唑配体为原料合成的具有沸石骨架结构的MOFs，具有四面体网状结构。该材料具有孔隙率和比表面积大、热稳定性高等优点。有学者利用溶剂热法合成了ZIF-1 至ZIF-12。其中ZIF-8 由于低细胞毒性、药物装载能力、在酸性条件下的降解性等，受到许多研究者的青睐。

ZIF-8 以Zn2+ 为结构核心，以2-甲基咪唑为配体，在中性条件下表现为“零过早释放”，而在较低的酸碱度(pH = 5.4 ~ 6.0) 下易崩解，并释放出Zn2+和客体分子。这种酸不稳定性使ZIF-8 成为良好的载体材料，适用于种植体表面的药物涂层。

1. 2  拉瓦锡骨架材料( materials of institute Lavoisiers，MILs)

MILs 是通过将过渡金属元素与二羧酸配体(例如戊二酸和琥珀酸)进行配位反应合成的。MILs 系列的药物装载率相较于ZIFs 系列有显著提升，这得益于其具有更大的孔径和比表面积。MIL-100、MIL-101 等是该家族的主要成员。MILs 材料对酸较敏感，药物释放机制可概括为:配体中羧基的质子化诱导了配位键断裂，导致MILs 骨架崩解。

1.3 UiO 系列材料(university of Oslo)

UiO 系列是富含羧酸的MOFs， 由含锆(zirconium，Zr)的正八面体与苯二甲酸(benzenedi-carboxylic acid， BDC) 配体相连而成。较其他MOFs 材料，UiO 材料的比表面积更大，纳米孔更多。

UiO-66 在研究中更常用，它是用刚性配体BDC和四氯化锆通过溶剂热法合成的多孔MOFs。生物相容性和化学稳定性好，在强碱条件下仍保持结构稳定。而在酸性条件下，BDC 中羧基的质子化将导致UiO-66 的降解，并释放负载的药物。

1.4 生物金属有机骨架(bio-metal organic frame-works，Bio-MOFs)

Bio-MOFs 是由生物相容性良好的金属离子和有机配体组成的新兴的多孔材料，配体通常低毒或无毒，且具有良好的生物降解性，主要包括氨基酸、核碱基、糖类、多肽等。Bio-MOF-1 是由Zn 和腺嘌呤组成的，其成分都是生物必需的微量营养素，相比其他MOFs 生物相容性更好。Bio-MOF-1 在种植体改性中具有可观的应用价值，其成骨效果取决于Zn2+。

2. 基于MOFs 的种植体表面涂层

目前，口腔种植体材料的选择主要集中在陶瓷、高分子聚合物、金属及其合金这三种。其中，钛及其合金是最理想的金属材料之一，具有良好的力学性能和生物学性能，已成为当前应用最广泛的种植体材料。高分子化合物聚醚醚酮( poly-ether-ether-ketone，PEEK)的弹性模量可调节性是它作为新型口腔种植体材料的优势。但PEEK 是生物惰性材料，不利于与周围骨组织形成良好结合。

为了提高种植体的初期稳定性，增强种植体表面骨结合力是研究的热点之一。其初期稳定性还受到种植体周围炎的威胁，细菌吸附在种植体表面形成的细菌生物膜不仅阻碍后续成骨，也妨碍抗生素对内部细菌的杀伤。MOFs 材料兼具抗菌、促骨结合和药物负载能力，近年来被用于合成种植体表面涂层和充当药物载体参与药物涂层的构建，以增强种植体的骨结合和抗菌活性。

2.1 MOFs 的内在生物活性及其对骨组织生物学的影响

MOFs 中的金属结点具有持续释放金属离子的特性，金属离子自身所具有的抗菌和成骨特性与MOFs 的内在生物活性密切相关。不同金属如Zn、镁( magnesium， Mg )、钙( calcium， Ca ) 和锶(strontium，Sr)的作用和机制已被广泛研究。一方面，Mg2+通过促进血管生成，增强成骨细胞的碱性磷酸酶活性、骨钙素表达和细胞外基质矿化，

参与体内代谢和激素调节。另一方面，Mg2+ 缺乏会诱发炎症反应，而补充Mg2+ 可抑制炎症，并促进人骨髓间充质干细胞的成骨分化。Zn2+ 是一种广谱抗菌剂， 可通过诱导产生大量活性氧来高效杀菌。

2.1.1 成骨活性

Zn 基与Mg 基MOFs 在实验室中表现出促进骨结合的能力，为临床应用MOFs 改善钛种植体的骨结合提供了理论依据。ZIF-8 是最具代表性的一种Zn 基MOFs，具有良好的生物相容性和类似半导体的特性。碱热处理的钛(alkali-heat treated tita-nium，AHT)表面的ZIF-8 涂层在体外研究中可促进成骨相关蛋白质的分泌以及小鼠胚胎前成骨细胞(MC3T3-E1)细胞外基质的矿化。同时，ZIF-8@AHT 促进了体内骨-种植体界面的骨结合。

在AHT表面上，Bio-MOF-1 涂层有较好的生物相容性，能够显著促进细胞的黏附和增殖，并展现出优秀的成骨特性。研究表明，材料表面的亲水性是促进生物活性和细胞相容性的关键因素。Zn 基(ZIF-L) 和Mg 基(Mg-MOF74)MOFs 涂层通过提高种植体表面的亲水性，显著提升了骨细胞的黏附、增殖能力，进一步促进了骨的再生。在Mg-MOF74 中掺入Zn2+ 离子， 形成镁/ 锌-金属有机骨架( Mg/ Zn-MOF74)混合涂层在体内同样有较好的促新骨形成的功能。除了Zn 和Mg，Ca、Sr 也能参与MOFs 涂层的合成。

以Ca、Sr 为中心，1，3，5-苯三甲酸为配体合成的Ca-Sr MOFs 可上调人类间充质干细胞的成骨基因的表达，释放的Ca 和Sr 还可提供骨诱导信号，促进骨的形成。另外，有研究评估了MOFs 的颗粒大小对生物安全性和骨形成的影响。Zhu 等发现，纳米级MOFs 薄膜与微米级相比，细胞毒性更低，促进早期成骨能力更好。因此，降低MOFs 的颗粒尺寸可能是提高MOFs 生物安全性和成骨活性的可行策略。

2.1.2 抗菌活性

Zn 基、Mg 基MOFs 在防止细菌感染方面同样发挥了重要作用。变形链球菌是导致口腔内牙菌斑形成的主要微生物菌株之一，与种植体周围炎的发生机制密切相关。近期研究发现，ZIF-8 具有显著的抗菌活性，能有效抑制变形链球菌的生长，从而为预防和治疗种植体周围炎提供了新的策略。Sr 改性的羟基磷灰石涂布的钛合金植入物上构建的Mg-MOF74 涂层能有效杀死植入物周围的金黄色葡萄球菌及大肠杆菌，预防种植体周围炎的发生。

碱性微环境和降解产物(金属离子和有机配体)赋予了Mg-MOF74 涂层杀菌的功能。在细菌诱导的酸性微环境中，Mg-MOF74 迅速降解，释放出Mg2+ 和2，5-二羟基对BDC (2，5-dihydroxyterephthalic acid，DHTA)，并使局部微环境呈碱性。碱性微环境(pH>8.0)可导致细菌的死亡，从而提高植入物的抗感染性。

另外，与Mg2+ 相比，DHTA 在杀死细菌和人成骨肉瘤细胞(常阻碍植入物的整合)方面起着更为关键的作用。在此基础上，在AHT 表面合成了Mg/ Zn-MOF74 涂层，该涂层具有诱导抗炎因子表达、减少促炎因子表达的能力，可达到早期抗菌、抗炎的效果。

2.2 MOFs 加载药物以增强抗菌和骨结合能力

获得性生物活性是指MOFs 通过包裹药物、离子或其他生物活性物质获得的生物效应。MOFs 的高比表面积、大孔隙率和可忽略不计的过早释放，使其有利于抗菌物质的封装和运输，适合作为药物载体用于种植体表面药物涂层。

ZIF-8 是一种酸响应性MOFs，可在较低的pH值下释放Zn2+，根据所释放的量，表现出抗菌和骨再生两种不同的生物功能。此外，它可以持续释放小分子药物，增强抗菌和成骨能力。

2.2.1 促进成骨的药物

将骨诱导药物加载到种植体表面的ZIF-8 涂层中，可提高该系统的成骨能力。体外研究中，钛合金表面加载有地塞米松(dexamethasone，Dex)的ZIF-8涂层明显促进了MC3T3-E1 的增殖和分化，使细胞中碱性磷酸酶活性增高，成骨基因表达上调。装载左氧氟沙星(levofloxacin，Levo)的ZIF-8 不仅促进了成骨细胞的体外分化，还显著改善了大鼠体内钛合金植入物的骨结合。

对于人骨髓间充质干细胞的培养，将含有香草酸甲酯(methyl vanillate，MV)的ZIF-8 固定在经过聚多巴胺(polydopamine，pDA)改性的钛上，可以刺激细胞的成骨分化过程。另外，在PEEK 植入物上开发了具有光开关异质结构的ZIF-8/ pDA 涂层，并将辛伐他汀(simvastatin，SIM)负载其中。

无近红外光时，pDA 涂层、释放的SIM/ Zn2+能协同提高植入物的细胞相容性和成骨能力。除ZIF-8，其他种类的MOFs 也在促进骨结合方面具有良好的潜力。在PEEK 表面合成负载Dex 的双金属有机骨架(Zn/ Mg-MOF74)涂层，展现出很强的促血管和新骨形成能力。骨重塑是一个复杂的过程，血管网络的生成为骨组织的形成提供了物质基础。还有一种卟啉基MOF——Zr4O4 TCPP，TCPP = 四( 4 - 羧基苯基) 卟啉。加载柚皮苷(naringin，NG)的Zr4O4 TCPP 具有良好的细胞相容性，明显增加了细胞的附着和增殖，且提高了成骨标志物的水平。

2.2.2 抗菌药物

抗菌剂可加载于种植体表面涂层中，以实现其局部释放。抗菌剂分为抗生素和非抗生素，非抗生素包括氯己定、抗菌肽等有机抗菌剂和金属离子等无机抗菌剂。加载头孢他啶的ZIF-8 对大肠杆菌的长期抑菌效果比单独的ZIF-8 更好，表明抗生素的加载有利于增强MOFs 的抑菌效果。负载Cu2+ / Ag+ 的ZIF-8 涂层，可有效抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的增殖，其抗菌活性源于涂层中不断释放的金属离子的协同作用。前文提到的几种药物Levo、MV 和SIM 不仅具有成骨作用，还具有抗菌能力。

含有Levo 的ZIF-8 涂层可持续释放Levo 和Zn2+，展现出对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的强大抗菌能力，并在大鼠模型中有效抑制了细菌黏附。同理，MV@ ZIF-8 的可控降解使Zn2+ 和MV 持续释放，对细菌造成了氧化损伤。另外，加载SIM 的ZIF-8/ pDA 涂层，在近红外光下，主要生物功能将由成骨转换为抗菌性能，协同光动力效应有效消除革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌。除ZIF-8 以外，其他种类的MOFs 也可作为抑菌涂层的药物载体。

含Dex 的Zn/ Mg-MOF74 涂层在降解过程中会释放Zn2+、Mg2+、DHTA 和Dex，同时形成一个碱性微环境，对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌具有较强的杀伤力。在Zr4O4TCPP 中加载抗菌剂NG，也可抑制金黄色葡萄球菌的体外增殖。

2.3 MOFs 涂层的机械性能

钛合金种植体较高的刚度能为骨组织提供更好的稳定性，但钛合金与骨组织间的刚度差异，可能引起应力遮挡，导致植入部位的骨吸收。Wang等通过应用Mg-MOF74 和丝素蛋白复合涂层，成功模拟了与人体骨组织接近的弹性模量和屈服强度，从而减少了应力遮挡效应，增强了种植体的稳定性。种植体表面涂层合成后，为确保涂层能持续稳定地发挥功能，涂层与基底之间的牢固结合至关重。

张善纯等在钛表面制备了Zn 基MOFs涂层，在模拟临床种植体扭矩为50 N·cm 的条件下，仍保持与基底的强结合力，未发生剥脱或破坏，展现了优异的机械附着力。另外，接触角测量结果显示，MOFs 涂层显著降低了种植体的接触角，从而增强了材料表面的亲水性和细胞相容性。

3. 总结与展望

综上所述，MOFs 可制备出多种结构的种植体表面涂层，在满足生物相容性的前提下，可赋予种植体抗菌、成骨性能。另外，MOFs 涂层的研究逐渐由单一向多种MOFs 联合，由单金属及配体向多种金属及配体联合的方向发展。同时，它也在与其他表面改性技术结合方面有了新的进展。尽管MOFs 有可观的应用前景，但与其他表面改性方法相比，现阶段对MOFs 涂层的研究尚浅。

首先，选择MOFs 中的金属离子和有机配体时，需要考虑其毒性和功效，以制备更安全、有效的MOFs 涂层。其次，评估MOFs 药物封装和缓释能力，选择合适的药物装载，得到抑菌和促骨结合能力最佳的MOFs 涂层也是重要的研究内容。

另外，目前对MOFs 涂层的机械性能的研究还不够，这限制了我们对其在实际应用中的性能的全面理解。研究不同结构组成、不同合成方法对MOFs 涂层的机械性能的影响，观察其在动物实验中的应用情况，发现存在的问题并分析可能原因，可以为优化MOFs 涂层的设计提供方向。迄今为止，这些成果还处于基础研究阶段，距临床应用还有一定距离。需要进一步探究MOFs 涂层的体内作用机制，并系统评估其生物安全性，以推动临床应用。

来源：倪好，李丹雪.金属-有机骨架在种植体表面改性中的研究进展[J].口腔医学，2025，45(06):475-480.DOI:10.13591/j.cnki.kqyx.2025.06.015.