作者：杨军路，西安医学院；吴浩，高文文，赵海康，西安医学院第二附属医院神经外科

脑出血（ICH） 是一种常见的脑血管疾病，占所有卒中的10 %~15 %，其主要病因是高血压和动脉硬化，具有较高的死亡率和病残率，ICH引起的脑损伤包括原发性损伤和继发性损伤，原发性损伤是血肿占位、代谢紊乱和组织坏死，继发性损伤是血肿周围形成脑水肿、炎症和血脑屏障（blood-brain barrier，BBB） 的破坏。

ICH继发性脑损伤的病理生理机制重点是炎症反应、氧化应激和细胞死亡。虽然目前临床上对ICH患者进行了更好的高血压筛查和治疗，但其预后并未明显改善，ICH的治疗有效性远远落后于脑梗死和蛛网膜下腔出血，主要原因可能是难以阻断炎症反应中涉及的继发性脑损伤。抑制ICH发病后的炎症反应及继发性脑损伤对提高ICH患者的预后和生存率有重要意义。

白细胞介素（IL） -6是在炎症性疾病中起着至关重要作用的细胞因子，其增加了细胞侵袭性水平以及迁移，对BBB的损伤有直接影响，同时IL-6具有神经营养特性，影响神经元稳态、分化及胶质细胞生成。IL-6与神经系统疾病发病关系密切，认识IL-6的信号转导通路对于治疗安全性非常重要，抑制或增强IL-6活性的靶向治疗在某些情况下可能缓解疾病的进展。

在合适的时间点抑制IL-6可能会减轻ICH引起的损伤。IL-6在预测ICH的风险、评估ICH严重程度和预后方面具有重要价值。因此，了解IL-6 在ICH中可能发挥的潜在病理作用，明确IL-6在ICH的发生发展机制，探讨靶向IL-6的治疗，可能为有各种炎症和恶性疾病的患者提供新的治疗策略，更好的帮助ICH患者治疗，降低患者死亡率和病残率。

1.　IL-6的生物学特性

Hirano等于1986年通过研究人B细胞分化因子-2 （B cell stimulating factor-2，BSF-2） 的分子克隆、结构分析和功能表达，发现BSF-2是一种新型IL，后来被证实为IL-6，最初被确定为促进B细胞分化为抗体分泌细胞的细胞因子。IL-6是一种多功能细胞因子和脂肪因子，分子量为19-28kDa，由184个氨基酸组成。IL-6由多种类型的细胞产生，包括中性粒细胞、单核细胞、小胶质细胞、淋巴细胞等免疫细胞以及成纤维细胞、间充质细胞、内皮细胞、肿瘤细胞等。

人IL-6基因定位于染色体7p15-21，包括4个内含子及5个外显子，IL-6有3个受体结合位点，包括1 个特异性受体（IL-6 binding receptor protein，IL-6R） 结合位点，和2 个gp130 结合位点。IL-6R 有可溶性的（sIL-6R） 和膜结合的（mIL-6R） 两种。IL-6基因的转录受核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB） 等转录因子的调控，单核苷酸多样性在IL-6基因表达中起重要作用，IL-6基因多态性与心脑血管、感染、癌症等多种疾病有关。

IL-6在人体健康和疾病中发挥重要作用，具有促炎和抗炎功能，同时在外周和中枢神经系统中具有组织特异性，包括急性期反应、T细胞和B细胞的增殖和分化以及稳态功能。IL-6通过诱导炎症细胞，在细胞因子风暴中起重要作用。此外，IL-6可作为神经元生长因子诱导神经突发育和神经再生，促进神经元存活、神经再生、神经胶质细胞活化和星形胶质细胞增殖，同时抑制脱髓鞘，影响着神经递质合成、信号传导和代谢，但在大多数炎症反应中，IL-6的促炎作用尤为突出。

2.　IL-6的信号转导

IL-6 主要通过3 种信号转导方式发挥作用：经典信号转导、反式信号转导以及反式提呈。IL-6通过经典信号和反式信号转导在ICH中发挥作用，其中反式信号转导是影响ICH 病理过程的主要方式。当发生经典信号转导时，IL-6以可溶或跨膜形式结合mIL-6R 形成IL-6/mIL-6R 复合物，与gp130结合使gp130二聚化，接着激活JAK/STAT3通路进行信号转导，磷酸化的STAT3形成二聚体从gp130上解离，而后进入细胞核，与特定DNA序列结合，调控基因的表达，JAK/STAT3通路又被细胞因子信号转导抑制因子（SOCS） 家族蛋白和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP） 负反馈调控。

IL-6R主要存在于肝细胞和免疫细胞上，只有这类细胞可以通过经典信号转导，这种信号转导模式是诱导急性期反应并发挥IL-6的稳态和抗炎功能所必需的，但过度激活与慢性炎症、肿瘤及细胞因子风暴相关，是药物研发的重要靶点。发生反式信号转导时，IL-6结合sIL-6R，后与经典信号转导一致，与gp130结合，激活JAK/STAT3通路，调控基因的表达。

血清中存在gp130的可溶性形式sgp130，sgp130通过形成IL-6/sIL-6R/sgp130 复合物来内源性调控抑制反式信号转导，SOCS家族蛋白及microRNA也参与调控，外源性干预包括sIL-6R单抗和sgp130Fc类似物。由于gp130普遍表达，几乎所有细胞都可以参与，反式信号转导主要调节促炎反应、肿瘤微环境、组织修复与再生，抑制IL-6转导可减轻多种临床前慢性和自身免疫性疾病模型的疾病负担。

在反式提呈中，树突状细胞上mIL-6R 结合IL-6后提呈给在表达gp130的T细胞。这种方式是启动辅助性T细胞17 （Th17） 的重要事件，也使细胞毒性T细胞快速产生效应功能，反式提呈主要是促炎作用与免疫调控。

3.　IL-6与ICH的发生

ICH的病因主要是脑血管的病变、硬化，最常见的病因是高血压合并细、小动脉硬化，脑内血压显著升高会增加小脑动脉壁的张力，破坏内皮细胞，并增加血管通透性，导致内皮细胞功能失调，引起大量炎症因子的产生和异常凝血、血管渗漏等凝血级联反应。IL-6引起ICH的病理机制主要包括炎症、氧化应激、凝血异常以及神经元的凋亡。IL-6调节星形胶质细胞和小胶质细胞的数量、中性粒细胞和单核细胞衍生及巨噬细胞的浸润，进而释放细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶等，各种因子相互作用形成炎症因子风暴。

IL-6通过Jak/STAT和Ras/Erk/C/EBP通路，诱导T细胞激活，调节T细胞对细胞凋亡的抵抗力，并维持调节性T细胞与Th17细胞之间的平衡，在自身免疫性及慢性炎性疾病中起重要作用。IL-6通过增强基质金属蛋白酶-9的表达和活性，降解细胞外基质，参与水肿形成、血肿扩大和神经元丢失，引起BBB通透性增加，促进脑缺血和BBB破坏。

IL-6通过反式信号传导通路促进血管内皮生长因子的上调，增加血管通透性，诱导C反应蛋白和降钙素原的产生，与炎症性疾病及感染程度直接相关，此外，IL-6启动子多态性与神经损伤密切相关，会加剧神经炎症，使ICH结局恶化。血浆IL-6水平升高被证实是冠状动脉内皮功能障碍的独立预测因子，IL-6通过刺激巨噬细胞生长，促进平滑肌细胞增殖和迁移、内皮功能障碍， 引起动脉粥样硬化斑块形成和斑块不稳定，IL-6 与肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 及IL-1β协调，刺激还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸或线粒体电子传输链和黄嘌呤氧化酶，通过信号转导和STAT3产生活性氧（ROS），而ROS的生成会促进血管周围脂肪组织的收缩效应，导致氧化应激。

Han等证实IL-6通过诱导ROS引起脂质过氧化和铁稳态的破坏，进而导致细胞功能障碍。Paul等发现IL-6通过增加ROS生成和Rac1蛋白活性来激活盐皮质激素受体，导致上皮钠通道活性增加，钠重吸收过度和促炎细胞因子增加，引起血压升高。IL-6通过刺激交感神经系统和控制血管紧张素原的表达来调节血压，引起血管紧张素Ⅱ及其受体的高表达，Yang等发现蛋白激酶B2-IL-6通路在介导血管紧张素Ⅱ或高盐饮食诱导的高血压中发挥了重要作用，抑制IL-6的表达可以阻止氧化应激、纤维化和炎症的发展。

此外，IL-6影响血清钙水平，具有促进血管钙化的能力。IL-6 和sIL-6R 通过刺激RUNX2启动子区域的STAT3募集JMJD2B调控血管平滑肌细胞分化为成骨细胞。IL-6 受到TLR2p38和细胞外信号调节激酶1/2信号传导的调节，使NF-κB配体受体激活剂上调和骨保护素下调，这些信号通路协同作用，诱导血管平滑肌细胞的软骨生成转分化，导致血管钙化。ICH的另一个主要危险因素是衰老，衰老是ICH后脑损伤加重的重要原因。

IL-6被证实具有促进细胞衰老的作用，是衰老相关分泌表型的重要组成部分。细胞膜上IL-6信号转导的下游包括JAK激酶以及转录激活因子和PI3K/Akt等多种通路， 易引起NF-κB 核转位， IL-6 与胞质DNA、环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子信号通路和NF-κB因子相互作用，充当细胞衰老信号的放大器，维持分泌内衰老，并且参与激活放大炎症网络， 进而导致血管健康状况恶化。此外，IL-6还可通过抑制脂肪分解促进衰老。

总之，IL-6 的基因多态性及其分泌、迁移、增殖与ICH 的发生发展相关，其通过与高血压、动脉粥样硬化、高胆固醇血症等相关合并症共同作用来影响血管系统，导致血管结构和功能的改变，使动脉壁的张力和血管通透性增加，内皮功能障碍，进而增加ICH发生的风险。

4.　IL-6在ICH后继发性脑损伤的作用机制

ICH发病后血肿的形成影响BBB通透性，导致炎症反应和淋巴细胞从外周血渗到中枢神经系统，最终引起继发性脑损伤，影响继发性脑损伤的重要因素是以小胶质细胞激活和炎症介质释放为特征的神经炎症。IL-6在健康个体中以极低的浓度存在，在ICH患者中明显升高，所以在ICH动态变化过程中，使用IL-6来确定脑组织损伤的程度是可能的，血液中IL-6水平分析有助于预测ICH的风险和评估ICH的严重程度，可为并发症的早期预防和个性化的治疗方法提供帮助。

IL-6在ICH发病后的作用机制主要表现在以下方面，首先IL-6具有促炎作用，ICH后血肿释放的血液成分激活免疫系统，短时间激活NF-κB，诱导IL-6等促炎细胞因子大量产生，并且IL-6上调多种促炎因子（如TNF-α），协同增强NF-κB活性，形成炎症级联反应，进一步激活小胶质细胞和星型胶质细胞，放大炎症反应，形成细胞因子风暴。IL-6破坏血管内皮细胞，使血管痉挛和神经元细胞死亡，并且参与脂多糖诱导的BBB破坏。

IL-6 水平与BBB 相关，高水平的IL-6 使BBB的通透性增加、完整性受损，加重脑水肿及组织损伤，ICH后BBB损伤的改善伴随着IL-6表达的降低。Jiang等通过采集急性ICH患者的外周血，发现急性ICH患者血液中中性粒细胞、调节性T细胞、Th 17细胞和树突状细胞的百分比高于健康对照组，并且IL-6等炎症细胞因子水平升高。其次，IL-6 与ICH 后的脑水肿相关，IL-6刺激炎症细胞浸润和血管渗漏，促进水肿形成，IL-6与其他炎症因子协同，激活补体系统和氧化应激，加重脑损伤。

Ziai等发现ICH后脑脊液中的IL-6水平升高，并且IL-6水平与血肿体积密切相关。血液中高水平的IL-6提示ICH患者梗死面积大、早期神经功能恶化以及死亡风险或功能结局不佳，IL-6水平越高，患者的神经功能预后越差。虽然IL-6 有一定的抗炎和营养作用，但当这种作用放大时，往往会加重损伤，而不是导致恢复。IL-6在ICH后主要通过促炎、加重脑水肿的机制引起继发性脑损伤，IL-6的水平与ICH的预后恢复情况密切相关，表明了其作为预测ICH风险和预后潜在标志物的可能性，ICH与炎症反应密切相关，这可能是ICH的潜在治疗靶点，下调IL-6水平可能是减轻ICH继发性脑损伤神经炎症的新途径。

5.　抗IL-6疗法在ICH中的应用前景

ICH的发生发展都伴随炎症反应，炎症影响神经功能缺陷，应用IL-6信号抑制剂是治疗各种炎症性疾病的有益临床策略。研究表明，抑制IL-6的表达可减轻其在大脑中的过度炎症作用，对脑缺血具有一定的保护作用。在动物模型中发现，下调小鼠循环IL-6有助于减弱脂多糖诱导的小鼠血脑屏障破坏，并且有助于神经元和轴突的生长，减少神经元的死亡。阻断IL-6有望成为一种以抑制IL-6过量产生为特征的新型治疗策略。抑制IL-6及其信号转导的方式包括直接靶向IL-6、IL-6R抑制剂、JAK/STAT抑制剂以及雌激素等，SOCS 家族的成员也是IL-6信号转导的关键生理负调节因子，调控SOCS3的表达可以有效抑制JAK/STAT信号通路。

目前临床应用的药物主要是IL-6R 拮抗剂（如托珠单抗） 和JAK 抑制剂（如巴瑞替尼），STAT3 抑制剂及其他靶向药还需进一步的研究。托珠单抗作为IL-6R的抗体，已经应用于多种慢性疾病的治疗，包括类风湿性关节炎、系统性幼年特发性关节炎、细胞因子释放综合征、非典型淋巴组织增生性疾病等。托珠单抗在多种神经系统疾病的临床试验中表现出了巨大的潜力。托珠单抗可有效降低巨细胞动脉炎、视神经脊髓炎患者疾病复发的风险，改善自身免疫性脑炎患者的临床症状，可能是预防蛛网膜下腔出血患者脑血管痉挛和迟发性脑缺血的潜在治疗手段。

巴瑞替尼作用于JAK/STAT通路，在治疗类风湿性关节炎、斑秃、银屑病、系统性红斑狼疮等疾病中表现出了良好的效果，最新研究表明，巴瑞替尼通过靶向JAK并调节JAK和TGF-β信号通路之间的相互作用，可以减轻心肌和肺纤维化。抗IL-6疗法对血管、炎症、神经系统等疾病的治疗有重要作用，抑制IL-6及其信号转导可减轻炎症反应和脑水肿、改善神经功能，表明抗IL-6疗法在治疗ICH造成的脑损伤方面具有巨大的潜力，有可能作为急性危及生命疾病的挽救疗法，但目前还未有关于抗IL-6疗法应用于ICH的相关临床报道，还需要大量的临床试验来探究其可行性和机制，明确治疗安全性和有效性。

本综述就IL-6的信号转导，在ICH的起病以及在ICH 后继发性脑损伤中的机制进行了探讨。IL-6的信号转导与血管渗漏和凝血级联激活相联系，使IL-6有可能成为预测ICH损伤风险和预后的重要生物标志物。IL-6的促炎特性与ICH的炎症级联反应、脑水肿及预后密切相关。结合目前的研究，使用抗IL-6疗法可能是预防ICH炎症和神经退行性疾病的重要治疗策略。但对于抗IL-6疗法应用于ICH的治疗还需要大量的临床试验进一步探讨和改进，以明确IL-6在不同ICH亚型中的作用差异，同时，还应进一步研究IL-6与其他临床指标的关系，确定ICH后IL-6水平的基值、时相变化，进一步为临床服务。

来源：杨军路,吴浩,高文文,等.白细胞介素-6在脑出血中的研究进展[J].中国现代医药杂志,2025,27(07):54-59.