作者：严子昂，田其，李明昌，武汉大学人民医院神经外科

睡眠是人类最为重要的生理活动之一，对于学习、记忆和完成各种生命活动具有重要意义。根据脑电图的波形不同，睡眠可分为快波（快眼动）睡眠和慢波（非快眼动）睡眠，2 种睡眠状态周期性交替出现。睡眠缺乏现已成为全球共同的公共卫生问题。睡眠剥夺包括急性睡眠剥夺和慢性睡眠剥夺，与认知功能障碍、动脉粥样硬化、炎症性气道病、脑卒中、内分泌代谢紊乱和免疫系统疾病等密切相关。

睡眠剥夺对中枢神经系统（central nervous system，CNS）的影响不只局限于神经元，同时也伴随神经胶质细胞的激活。CNS中存在大量的神经胶质细胞，其中星形胶质细胞比例最多。星形胶质细胞在CNS的信息传递、免疫调节、血流量调控、血脑屏障维持及能量代谢中都发挥重要作用。睡眠剥夺对认知功能的影响在一定程度上是通过影响星形胶质细胞来实现的，但具体机制尚不明确。本综述拟对星形胶质细胞在此发挥作用的机制进行总结，以期增加对认知功能障碍发生发展过程的理解，并促进新的治疗手段出现。

1. 睡眠剥夺与认知功能障碍

1.1 睡眠剥夺影响星形胶质细胞功能

无论急、慢性睡眠剥夺均会激活星形胶质细胞，这种激活会伴随表型的改变，使星形胶质细胞转变为反应性星形胶质细胞，增强星形胶质细胞的吞噬作用，进而引发神经炎症和氧化应激。神经炎症的级联反应是神经元损伤的常见因素，同时异常的炎症反应也会导致星形胶质细胞对淀粉样蛋白清除效率降低，影响神经环路的信号转导。氧化应激引起的脂质过氧化也会破坏神经元和神经胶质细胞膜，使神经元和神经胶质细胞功能异常，对突触可塑性造成不可逆损伤。

1.2 星形胶质细胞在认知功能障碍中的作用

认知功能包括情景记忆、空间学习、工作记忆和注意力等领域。按照严重程度划分，认知功能障碍可分为轻度认知功能障碍和痴呆。睡眠剥夺对CNS、特别是各种认知功能造成的损害已被证实，包括但不限于产生错误记忆、降低警觉性、破坏上下文结合和削弱大脑皮质对食欲的控制等，而星形胶质细胞在不同程度上参与了这些生理过程。

2. 星形胶质细胞在认知功能障碍中发挥作用的机制

2.1 破坏突触可塑性

2.1.1 突触可塑性与认知功能

突触可塑性是在接受重复或长时间刺激后突触的结构和功能发生比较持久性改变的现象，可分为短期和长期突触可塑性，前者包括易化、增强和抑制，后者包括长时程增强和长时程抑制。星形胶质细胞在突触间隙内摄取和释放神经递质并对神经元做出反馈和调节，与突触前膜和突触后膜合称为三方突触，是星形胶质细胞影响突触可塑性的结构基础。长时程增强往往被认为与学习和记忆相关，特别是在海马区。海马位于内测颞叶深部，属于边缘系统，和上述认知功能密切相关，海马的损伤或结构功能异常是导致认知功能障碍的重要原因之一。

在细胞层面，认知功能障碍可能与树突棘的异常有关，先天性认知功能障碍和神经系统退行性疾病都显示出了树突的不同特征性改变，突触结构和功能的改变是认知功能障碍的生理基础。

2.1.2 星形胶质细胞通过调控突触可塑性影响认知功能

星形胶质细胞在海马广泛存在，并对海马区的突触可塑性和神经递质进行调控，这是完成海马正常生理活动的重要环节。星形胶质细胞是通过改变细胞内部钙离子的浓度进而在神经网络水平上影响神经元的功能，释放的化学递质可以引起神经元活动和突触强度的反馈调节。星形胶质细胞对突触结构可塑性和功能可塑性发挥作用的关键结构是星形胶质细胞突。星形胶质细胞突包裹大部分突触，可以产生多种影响突触结构可塑性和功能可塑性的活性物质，包括谷氨酸、D-丝氨酸、星形胶质细胞衍生分子L-乳酸、腺嘌呤核苷三磷酸及其分解代谢产物腺苷等。

这些分子都在不同程度上参与了睡眠调节，因此睡眠剥夺很有可能通过星形胶质细胞调控上述分子的释放来影响突触可塑性。另一方面，睡眠剥夺也会直接导致小鼠海马区的第二信使环磷腺苷（adenosine cyclophosphate，cAMP）降解，破坏突触可塑性，减弱长时程增强，该进程可以被磷酸二酯酶抑制剂逆转。此外，还有证据表明睡眠剥夺对突触可塑性的破坏甚至会延续到子代，这表明睡眠剥夺的损害并不简单局限于CNS，其与突触可塑性损害之间复杂的机制尚待研究。

2.2 诱发兴奋性神经递质蓄积性神经毒性

2.2.1 兴奋性神经递质与认知功能

谷氨酸是CNS 中含量最高、分布最广、作用最强的兴奋性神经递质，过量的谷氨酸蓄积会产生兴奋性神经毒性。谷氨酸在CNS中由突触前膜释放，作用于突触后膜上的谷氨酸离子型受体N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-d-aspartate recept，NMDAR）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepropionicacid receptor，AMPAR）及谷氨酸代谢型受体（metabotropic glutamate receptors，mGLuRs）。NMDAR 是一种具有谷氨酸和甘氨酸结合位点的阳离子四聚体通道，对钠离子和钾离子具有通透性，而对钙离子的通透性更高，这也是过量谷氨酸蓄积引发钙超载产生神经元毒性的结构基础。

NMDAR受多种信号分子的调控，其激活不仅需要共激动剂协同作用，还需要谷氨酸与AMPAR结合，使突触后膜去极化去除镁离子的阻断，才能与谷氨酸结合。D-丝氨酸作为一种内源性共激动剂占据NMDAR上的甘氨酸结合位点，参与CNS中的信息传递和睡眠调节。早在上个世纪，就有学者指出在端脑中发挥主要作用的是存在于星形胶质细胞中的D-丝氨酸，而非在小脑中发挥作用的共激动剂甘氨酸。谷氨酸的生物作用部分取决于D-丝氨酸的浓度，其增加睡眠和减少觉醒的作用在果蝇中被证实，因此在某种程度上D-丝氨酸可以被视为星形胶质细胞发挥作用的另一通路。

2.2.2 星形胶质细胞通过再摄取兴奋性神经递质改善认知功能

谷氨酸与NMDAR和AMPAR结合并发挥作用后由星形胶质细胞摄取回收。在星形胶质细胞中，谷氨酸被谷氨酰胺合成酶转化为对神经元无毒性的谷氨酰胺，然后经由谷氨酰胺转运蛋白转运至胞外，被神经元重新吸收利用。特异性高亲和力钠依赖性兴奋性氨基酸转运蛋白是星形胶质细胞膜上转运谷氨酸的主要蛋白，兴奋性氨基酸转运蛋白2 在小鼠中被称为谷氨酸转运蛋白1（glutamate transport-1，GTL1）。

研究发现，睡眠剥夺后6 h，GTL1 表达迅速升高，经3 h 睡眠后恢复至原有水平，睡眠时长的变化可能会通过影响星形胶质细胞谷氨酸转运的方式调节神经元兴奋性。谷氨酸摄取是CNS的重要保护机制，可以避免睡眠剥夺导致的兴奋性神经毒性。

另一方面，星形胶质细胞在睡眠-觉醒转换活动中也发挥着重要的调节作用，可以通过改变突触间隙中谷氨酸的浓度将新皮质神经元活动转变为同步慢振荡的慢波睡眠，在非快速动眼睡眠时相中，星形胶质细胞也会通过单独的G蛋白偶联受体控制睡眠的深度和持续时间。兴奋性神经递质神经传导是引发认知功能障碍的重要过程之一，而且可能通过调控其他途径如突触可塑性和记忆整合等，直接或间接促进认知功能障碍的发生。因此，针对以谷氨酸为代表的兴奋性神经递质传导通路的研究可能会为认知功能障碍提供新的治疗靶点。

2.3 引发β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积性神经功能障碍

2.3.1 Aβ沉积与认知功能

Aβ是淀粉前体样蛋白的水解产物，Aβ的异常沉积是目前公认导致认知功能障碍的机制之一。淀粉样蛋白假说首次被提出用于解释阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的认知功能异常，Aβ生成和清除失调形成的斑块是AD早期的神经病理学标志，近二十年对AD的临床研究和药物开发大多基于该假说；同时Aβ作为AD的脑脊液生物标志物也得到了广泛的认可。此外，近来研究指出的可溶性Aβ低聚物似乎是导致认知功能障碍的主要原因，其危害远高于沉积状态的Aβ，这表明Aβ与认知功能的关系密切，通过多种不同方式对认知功能造成危害。

2.3.2 星形胶质细胞清除Aβ的效率影响认知功能

Aβ对星形胶质细胞具有选择性，这种特异性的基础是星形胶质细胞膜中较高的胆固醇水平。Aβ1-42亚型在插入星形胶质细胞膜后组装形成与电压无关的非选择性离子通道，该通道的开启会导致细胞膜电位异常。Aβ25-35被观测到使星形胶质细胞内钙离子浓度升高，并导致钙离子依赖的谷氨酸释放增加，刺激神经元细胞过度活跃可能是Aβ产生神经毒性的方式之一。在另一项研究中同样提到Aβ会增加突触间隙谷氨酸的蓄积，作用机制为阻断GTL1 的再摄取过程。

许多研究中表明Aβ会随睡眠-觉醒周期变化，睡眠剥夺会增加Aβ的沉积。有研究称急性的睡眠剥夺会降低海马体和丘脑的Aβ的清除率，导致睡眠剥夺后的情绪恶化。此外，一项随机对照实验中发现睡眠剥夺使Aβ38、Aβ40和Aβ42水平增加了25%～30%，以上结果表明睡眠剥夺很可能通过改变Aβ的浓度影响星形胶质细胞的功能，从而引发认知功能障碍。虽然过量蓄积的Aβ会对星形胶质细胞的功能造成不良影响，但是星形胶质细胞在CNS中Aβ的清除发挥重要作用。

Aβ的清除机制主要有2 种，其中之一是神经胶质淋巴通路，通过脑脊液循环运送神经细胞外空间中的溶质，流经星形胶质细胞末端时在极化水通道蛋白4 的促进下进入脑间质，最终汇入颈部淋巴管。值得一提的是，在睡眠剥夺时淋巴液的流速变慢会导致淋巴清除率的降低。

另一种清除方式是通过血脑屏障相关的周细胞摄取清除并运送至毛细血管网排出CNS，在该过程中星形胶质细胞也通过低密度脂蛋白受体相关蛋白4 介导的途径识别摄取Aβ，经溶酶体降解。星形胶质细胞参与了上述2种清除机制并发挥不可或缺的重要作用，考虑其在CNS中的分布和数量，可以初步认定星形胶质细胞是Aβ的主要清除细胞，是未来研究改善认知功能障碍的主要方向。

2.4 氧化应激

2.4.1 氧化应激与认知功能

氧化应激是指体内氧化和抗氧化失衡的状态，机体产生的大量氧自由基不能被抗氧化系统及时中和，进而导致组织损伤和炎性浸润的过程。氧化应激状态下高浓度的活性氧会导致DNA、蛋白质和膜脂质等生物分子的氧化损伤，与多种神经精神疾病相关。睡眠具有抗氧化作用已经在果蝇中得到证实，有报告指出在睡眠剥夺后血浆中谷胱甘肽过氧化物酶含量降低。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停患者的唾液中谷胱甘肽的含量也显著低于健康受试者。氧化应激状态不仅由睡眠剥夺直接导致，也会继发于Aβ斑块沉积，对Aβ斑块有亲和性且具备催化能力的金属离子如铜、锌和铁等会促进活性氧的生成，加剧认知功能障碍的进展。

2.4.2 氧化应激损害星形胶质细胞功能导致认知功能

氧自由基不仅会直接攻击神经元，使神经元受到不可逆损伤，同时也会氧化星形胶质细胞膜上GTL1 的氧化还原位点，使其失活，影响谷氨酸的再摄取过程，这2 种途径都会诱发神经毒性使神经元和突触数量减少，造成认知功能障碍。氧化应激水平的增加与星形胶质细胞增殖同步发生，这可能是因为活性氧会刺激星形胶质细胞过度激活，引发级联的神经炎症反应，有证据表明在使用氢化可的松抑制氧化应激时星形胶质细胞的激活也会相应减少。

2.5 神经炎症

2.5.1 神经炎症与认知功能

神经炎症与认知功能障碍之间的关系是近年来神经科学和精神病学研究的一个热点。神经炎症涉及CNS中的免疫反应，包括小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，以及促炎性细胞因子的释放。研究表明，神经炎症在多种神经退行性疾病和精神障碍中扮演关键角色，并与认知功能障碍密切相关。神经炎症往往继发于氧化应激，被激活的星形胶质细胞发挥免疫功能释放多种炎症因子如IL-1β、TNF-α和IL-6等，是产生神经毒性、导致神经元丢失的主要原因。

2.5.2 星形胶质细胞激活炎症反应影响认知功能

星形胶质细胞表达主要组织相容性复合体Ⅱ类分子，具有抗原呈递功能，可以参与CNS的免疫调节。星形胶质细胞作为CNS中主要的免疫细胞，激活时可以释放多种炎症因子和趋化因子。内源性促炎因子趋化因子配体5 会诱导cAMP的水平降低，该过程是通过与腺苷酸环化酶负耦合的G蛋白偶联受体实现的，进而影响突触可塑性。α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptors，α7nAChR）是近年来关注较多的配体门控离子通道，与激动剂乙酰胆碱或尼古丁结合后允许钙离子通过。

α7nAChR一方面与核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B炎症信号通路有关，调控神经系统的炎症反应和氧化应激，通过胆碱能抗炎途径改善神经内分泌系统的正常功能；另一方面星形胶质细胞过表达的α7nAChR会促进Aβ的扩散和沉积。Erika 等首次定量分析α7nAChR与Aβ的结合，并且证实该过程可逆，而Aβ对α7nAChR的影响是浓度依赖的，长期暴露在高浓度Aβ下会损害胆碱能信号传递，可能参与认知功能障碍的发生。

3. 小结与展望

睡眠剥夺的影响是复杂深远的，多种机制的相互作用共同促进了认知功能障碍的发生，主要包括以下几个方面：

①睡眠剥夺降低了星形胶质细胞的摄取清除效率致使Aβ沉积和可溶性Aβ浓度升高，直接对神经元产生神经毒性。

②星形胶质细胞膜膜上的GTL1 作为睡眠剥夺的保护因子会增加表达，促使突触间隙内过量蓄积的谷氨酸转运至胞内合成谷氨酰胺。但Aβ在一定程度上会抑制GTL1 的转运过程，使机体的保护机制不能完全发挥作用，谷氨酸不能被及时清除。

可溶性Aβ特异性地选择于星形胶质细胞膜上的α7nAChR相结合，组装成非选择性转运钙离子的离子通道使星形胶质细胞内钙离子浓度升高，诱发钙离子依赖的谷氨酸释放。2 种机制共同作用，使突触间隙内的谷氨酸在睡眠剥夺期间持续升高，过度兴奋神经元致使神经元钙超载，对突触可塑性产生不可逆的破坏作用。

③睡眠剥夺增加CNS的氧化应激水平，通过过度激活星形胶质细胞释放过量炎症因子，引发级联神经炎症反应产生神经毒性。

④睡眠剥夺还会直接抑制α7nAChR损害胆碱能系统、通过NMDAR调控突触可塑性直接影响神经元。以上的几种途径共同作用，最终导致认知功能障碍的发生。明确睡眠剥夺增加Aβ的机制有助于在源头上减少Aβ沉积的不良作用，提高GTL1 活性，减少兴奋性神经递质的积累、阻断Aβ识别结合星形胶质细胞膜上的α7nAChR 或选择性关闭α7nAChR 形成的离子通道也可能是改善认知障碍发生的有效手段，防止或减低CNS的炎症发生与氧化应激也同样重要。

睡眠是重要的生理活动，睡眠剥夺的时常发生是对认知功能的严峻挑战，也是亟待解决的公共医疗问题。星形胶质细胞在睡眠剥夺引发认知功能障碍中的作用机制是一个复杂的过程，目前尚无全面、公认的理论体系，需要进一步的研究更详细地阐明该机制，这可能是解决认知功能障碍问题的关键。深入地理解该过程有助于开发针对新靶点和通路的药物，推动新的治疗和预防策略发展和应用于临床，而且会对许多领域产生重大的影响，并且为后续的研究方向提供依据，同时为基数巨大饱受睡眠问题和认知障碍困扰的人群提供具有科学依据的治疗方案。

来源：严子昂,田其,李明昌.星形胶质细胞在睡眠剥夺引发认知功能障碍中的作用机制研究进展[J].神经损伤与功能重建,2025,20(08):470-473+496.DOI:10.16780/j.cnki.sjssgncj.20240390.