徐卫教授

随着人口老龄化的加剧和诊断水平的提高，我国CLL发病率呈现上升趋势且增速较快，估计年度百分比变化（EAPC）高达6%⁴。尽管cBTKi和BCL2i的出现显著提高了CLL患者的生存期，但以上两种药物并非治愈性手段，大部分患者仍会出现复发，且复发后患者的治疗获益时间较短⁵。一项美国真实世界研究纳入228例接受后续治疗的cBTKi/BCL2i经治CLL患者，结果显示，这些患者从接受治疗到停药或死亡时间（TTD）仅为5.5个月⁶。而另一项日本真实世界研究纳入154例接受后续治疗的cBTKi经治CLL患者，结果显示，TTD仅为2.2个月⁷，说明相对于欧美人群，亚洲cBTKi/BCL2i经治人群的后续治疗获益时间可能更短。除了治疗获益时间缩短外，cBTKi/BCL2i经治患者的生存期显著降低。一项纳入548例CLL患者的美国真实世界研究显示，在cBTKi/BCL2i治疗后即刻进行下一线治疗的总缓解率（ORR）为34.4%，中位持续缓解时间（DOR）为13.3个月，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，中位总生存期（OS）为25.5个月³（图1）。以上数据表明，cBTKi/BCL2i经治CLL患者不仅面临后续治疗获益时间显著缩短、生存期降低的困境，而且现有下一线治疗方案的ORR及DOR均不理想，临床亟待更有效的创新药物以突破治疗瓶颈，切实改善患者预后。

图1 cBTKi/BCL2i治疗后即刻进行下一线治疗的PFS和OS

徐卫教授

匹妥布替尼是全球首个且目前唯一获批的非共价BTKi，对BTK具有高度选择性，可与BTK蛋白可逆结合，持续、高水平抑制BTK靶点，且不受Cys-481突变（对cBTKi耐药的主要原因）的影响^8-10。多项研究显示，匹妥布替尼不仅可以克服cBTKi耐药，而且对BCL2i耐药患者仍有效，为CLL患者提供了一种更高效的治疗选择。

BRUIN是一项全球、多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估匹妥布替尼在CLL等B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和有效性。结果显示，在cBTKi经治患者中（n=282），匹妥布替尼的ORR为81.6%（BCL2i经治患者为79.7%），中位PFS为19.4个月（BCL2i经治患者为15.9个月），中位随访29.3个月，中位OS尚未达到（图2），治疗相关不良事件（TRAE）导致停药的患者仅占2.5%¹¹；而针对该研究中78例cBTKi不耐受患者的分析显示，匹妥布替尼的ORR为76.9%，18个月PFS率为74.2%，中位随访20.8个月，中位OS尚未达到¹²。

图2 匹妥布替尼治疗cBTKi经治CLL患者的PFS和OS

BRUIN CLL-321是首个针对cBTKi经治CLL/SLL患者开展的Ⅲ期随机试验，旨在比较匹妥布替尼单药与Idelalisib+利妥昔单抗（IdelaR）方案或苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）方案的疗效与安全性（n=238）。结果显示，匹妥布替尼组的中位PFS显著更长（14.0个月 vs 8.7个月，HR=0.54，P=0.0002），且因TRAE导致停药的患者比例更少（5.2% vs 21.1%）¹³。除了单药以外，匹妥布替尼联合方案在R/R CLL患者中也有突出表现。1b期BRUIN研究评估了固定周期匹妥布替尼联合维奈克拉（PV）或联合维奈克拉与利妥昔单抗（PVR）治疗R/R CLL患者的疗效和安全性（n=25），其中68%的患者曾接受过cBTKi治疗。结果显示，PV组ORR为93.3%，PVR组为100%。12个周期治疗后，外周血无法检测到的微小残留病（uMRD，<10⁻⁴）率分别为85.7%和90%，18个月PFS率分别为92.9%和80.0%，仅有2例（8%）患者因TRAE导致停药¹⁴。

值得注意的是，匹妥布替尼不但为cBTKi经治患者带来持续缓解和长期生存，而且在未接受过cBTKi治疗的R/R和初治CLL患者中，也展现出良好的疗效和安全性。针对I/II期BRUIN研究中35例未接受过cBTKi治疗的患者的分析结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为91.4%，24个月PFS率74.7%，仅5.7%的患者因TEAE停药¹⁵。另一项单臂Ⅱ期研究，探索了匹妥布替尼联合维奈克拉及奥妥珠单抗治疗初治CLL的疗效与安全性（n=80）。结果显示，13个周期治疗结束时，外周血和骨髓uMRD（<10⁻⁴）率分别为100%和98%（图3），中位随访11.9个月后，PFS率和OS率均维持在100%¹⁶。以上诸多研究结果表明，匹妥布替尼在cBTKi/BCL2i耐药或不耐受的R/R CLL患者，以及未接受过BTKi治疗的R/R和初治CLL患者中，均展现出持久深度缓解与长期生存获益，且治疗相关停药率低，为全线CLL患者提供了高效安全的长期生存保障。

图3 第7和第13个周期治疗结束后外周血和骨髓中MRD检测结果

鉴于匹妥布替尼表现出的突出疗效和安全性数据，近日发布的2025版CSCO淋巴瘤诊疗指南推荐匹妥布替尼用于R/R CLL患者的治疗，无论是否伴有17p缺失/TP53突变（Ⅰ级推荐，2B类）¹⁷（图4）。上述推荐内容表明，匹妥布替尼在CLL患者中的优秀数据受到了CSCO的认可，为临床医生使用匹妥布替尼增添了信心，有利于该药在临床实践中更广泛地应用，惠及更多患者。

图4 CSCO指南对CLL患者的推荐内容

马军教授

尽管免疫化疗仍是部分CLL/SLL患者的重要选择，但在过去十年中，大多数CLL/SLL患者的标准治疗已经逐渐转向靶向治疗，如cBTKi和BCL2i。尽管cBTKi显著改善了CLL/SLL患者的预后，但它们并非根治性药物。现有cBTKi具有共同的耐药机制，患者对某一种cBTKi产生耐药后，后续使用其他同类药物往往无效¹⁸。而BCL2i可能诱发肿瘤溶解综合征，因此需要谨慎调整剂量，并对部分患者进行住院监测，而这些管理挑战对医疗资源获取受限或有显著临床合并症的患者来说尤其难以应对。目前，越来越多的患者已经先后接受过cBTKi和BCL2i治疗。这些经多线治疗的患者预后极差，至后续治疗失败或死亡的中位时间不足6个月¹⁸。因此，cBTKi/BCL2i经治CLL患者存在明显未被满足的治疗需求。

匹妥布替尼是全球首个且目前唯一获批的非共价BTKi，其凭借独特的作用机制，可有效解决cBTKi的局限性，且在BCL2i经治CLL患者中仍可获得较高的缓解率。多项研究表明，匹妥布替尼不但可以力克CLL患者的cBTKi耐药困局，还可为CLL药物不耐受患者的治疗保驾护航，使他们获得持续高效缓解和长期生存。不仅如此，匹妥布替尼在未接受过BTKi治疗的R/R和初治CLL患者中也展现出良好的疗效和安全性，有望成为贯穿CLL患者全病程的重要创新药物，助力CLL患者迈入“高缓解，长生存”的新时代。

基于在多项临床试验中展现出的良好疗效和安全性结果，最新CSCO指南Ⅰ级推荐匹妥布替尼用于CLL患者的治疗，证明该药的疗效和安全性已得到高度认可。希望未来，匹妥布替尼的CLL适应症能够快速获批，并积累更多真实世界数据，指导临床医生精准选择治疗人群、优化用药方案及不良反应管理，造福更多中国患者。