作者：程祝强，曾永芬，金毅，刘红军，中国人民解放军东部战区总医院

在当前全球范围内，癌症的发病率呈现出显著上升趋势。根据《2022 年全球癌症统计》报告，2022 年全球新发癌症病例达到2000 万例，并预计到2050 年，全球新增癌症病人数量将超过3500 万例。

癌症疼痛（以下简称癌痛），作为癌症病人因肿瘤原发、转移或治疗引发的常见症状之一，已成为癌症管理中的一个重要问题。世界卫生组织(WHO) 制定的药物三阶梯疗法是癌痛药物治疗的指导原则，其中作为第三阶梯的强效阿片类药物，是治疗中重度癌痛的主要药物之一。

近年来，欧洲姑息治疗协会(European Association for Palliative Care, EAPC) 和欧洲肿瘤医学学会(European Society for Medical Oncology, ESMO) 等成人癌痛治疗指南提出，对于使用非阿片药物疼痛控制欠佳的轻中度癌痛，可考虑采用低剂量的强阿片类药物替代弱阿片类药物进行治疗，以期获得更佳的镇痛效果和药物耐受性。在临床实践中，常用的强阿片药物包括吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼、丁丙诺啡等，其给药途径涵盖各种即释、控缓释剂型的口服、经皮、舌下、黏膜和直肠等无创给药方式，以及注射剂型经皮下、静脉等有创给药方式。

强阿片药物无镇痛“天花板”效应，但可能引发呼吸抑制、便秘、痛觉过敏等不良反应。丁丙诺啡透皮贴剂(transdermal buprenorphine, TDB) 作为一种控缓释型经皮给药强阿片药物，传统上主要用于慢性非癌性疼痛，而在治疗癌痛方面尚存在争议，一些高水平循证医学证据和临床实践也并不完全支持将TDB用于癌痛的治疗。但是，由于TDB 独特的药理特性以及在不良反应、成瘾性等方面展现出的优势，近年来其在癌痛治疗中的应用亦日益增多。

然而，目前不同国家和地区对TDB 的使用剂量范围存在差异，临床医师对TDB 的药理特性、临床特点、使用规范等方面可能存在认识不足的情况。因此，本文旨在对TDB 的药理特性、癌痛的临床应用等方面进行综述，并与芬太尼透皮贴剂(transdermalfentanyl, TDF) 进行比较，以期帮助临床医师更深入地理解TDB，从而更加合理和规范地运用TDB 治疗癌痛病人。

1.丁丙诺啡的药理特性

丁丙诺啡是一种半合成的部分μ-阿片受体 (μ-opioid recepter, μ-OR) 激动剂，同时对NOP 受体 (nociceptin opioid recepter, NOP) 具有激动作用，对κ-阿片受体 (κ-opioid recepter, κ-OR) 和δ-阿片受体 (δ-opioid recepter, δ-OR) 具有拮抗作用。丁丙诺啡与μ-OR 结合具有高亲和力和缓慢解离特性，可产生强效镇痛，并有助于维持一种持续时间较长的镇痛作用，其独特的磷酸化和信号传导活性，可产生呼吸抑制“天花板”效应和欣快感“天花板”效应，从而减少阿片类药物常见不良事件的发生。

丁丙诺啡对κ-OR 和δ-OR 的拮抗作用可减少阿片药物导致的痛觉过敏、便秘、呼吸抑制、烦躁不安及阿片类药物的滥用，从而有助于维持治疗。丁丙诺啡对κ-OR 和δ-OR 的拮抗作用也使其具有显著而持久抗痛觉过敏作用，这对于缓解癌症相关的神经病理性疼痛更为有效。丁丙诺啡对NOP 受体的低亲和力激动活性可在脊髓水平发挥镇痛作用，并可能限制完全型μ-阿片受体激动剂常见的药物滥用和耐受。

在人体内，丁丙诺啡约有96% 与血浆蛋白结合，主要与α-球蛋白和β-球蛋白结合。约有三分之二的丁丙诺啡不经过代谢过程，其余部分则在肝脏中通过P-450 细胞色素同工酶CYP3A4 的作用转化为去甲丁丙诺啡、丁丙诺啡-3-葡萄糖苷酸以及去甲丁丙诺啡-葡萄糖苷酸，在这些代谢产物中，去甲丁丙诺啡展现出较弱的镇痛活性。约三分之二的丁丙诺啡通过粪便排出体外，其余部分则通过肾脏排出，但此过程并不影响肾脏功能。丁丙诺啡给药后2 天内血药浓度达到峰值，其半衰期相对较长，平均为37 小时（范围在20～70 小时之间），对于肝功能不全的病人，其半衰期会有所延长。

2.TDB 在癌痛中的应用

1）适应证

透皮贴剂形式的阿片类药物被推荐用于无法进行口服或口服耐受性较差以及依从性不佳的癌痛病人，特别适用于对阿片类药物有稳定和可预测需求的病人。相较于传统口服阿片类制剂，透皮贴剂能够规避首过代谢效应，实现持续的药物释放，维持稳定的血浆浓度，从而减少不良反应并增强镇痛效果的稳定性。透皮贴剂的使用减少了给药频率，为病人、医师及护理人员在疼痛管理过程中提供了便利，进而提升了治疗的依从性。

丁丙诺啡因其低分子量、高脂溶性和高效价特性，能够均匀地嵌入固体聚合物基质贴片中，非常适合经皮给药。因此，作为透皮阿片类药物家族中的一员，TDB 对于中度至重度慢性非癌性疼痛病人而言，是一种具有价值的治疗选择。对于对其他阿片类药物耐受性较差、疼痛控制不佳、无法口服或对口服阿片药物耐受性较差，以及更倾向于无创镇痛治疗的病人，TDB 同样是一个较佳的选择。

TDB 具有潜在改善神经病理性疼痛的作用，与辅助镇痛药物（如抗抑郁药或抗惊厥药）联合使用，可用于治疗难治性癌症相关的神经病理性疼痛。值得注意的是，与所有透皮阿片类药物相同，由于TDB 需要较长时间达到剂量稳定和具有较长的消除半衰期，因此不建议用于急性疼痛或不稳定性疼痛的治疗。

2）镇痛效果

在一项TDB 与TDF 疗效对比的综合分析中，研究指出TDB 与TDF 在缓解癌痛方面具有相同的疗效，然而TDB 在耐受性和呼吸抑制风险方面表现出更低的不良反应。进一步的临床研究，针对硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片、TDF 和TDB这四种不同类型的阿片类药物在肝癌病人镇痛治疗中的应用，结果表明TDB 与其他三种药物一样，均能实现有效镇痛效果，同时TDB 展现出较低的不良反应发生率和较高的病人依从性，从而证实了TDB 在癌痛姑息治疗中的实际应用价值。此外，相关报道也提到，在美国的姑息治疗门诊中，TDB 的使用能够为癌症病人提供满意的镇痛效果。

3.TDB 的临床剂量选择

在不同国家，TDB 的有效剂量强度、批准适应证以及最大批准剂量存在差异。具体而言，包括可连续使用7 天的低剂量 (5～20 μg/h) 贴片（由Butrans®、Norspan®、Sovenor® 和Restiva® 公司生产）以及连续使用3～4 天的高剂量 (35～70 μg/h) 贴片（由Transtec® 公司生产）。不同国家批准TDB的最大使用剂量可能不同，例如欧洲、拉丁美洲和部分亚洲国家最高至140 μg/h，而美国为20 μg/h 。

一项为期4 周的非随机对照临床试验研究了TDB治疗未使用过阿片类药物的中度癌痛病人的效果，TDB（每贴含量17.5 μg/h）起始剂量为17.5 μg/h，随后每2～3 天根据疼痛评估情况调整TDB 剂量，逐渐增加至35 μg/h、52.5 μg/h 和70 μg/h。研究结果表明，与治疗前相比，低剂量(17.5 μg/h) TDB 能有效缓解未使用过阿片药物癌痛病人的疼痛症状，而更高剂量的TDB并不能进一步降低疼痛评分。

尽管既往的研究表明，高剂量 (35～70 μg/h) TDB 对癌痛的缓解作用有限，但印度的一项前瞻性研究证实，在使用40～60 μg/h TDB 治疗中至重度癌痛的过程中，病人的疼痛评分与基线相比明显降低（TDB由8.1 将至3.1，而长效吗啡由8.2 降至5.2，TDB与长效吗啡相比疗效具有显著差异），且睡眠质量得到改善。

一篇案例报道指出，2 例晚期癌痛病人分别使用了210 μg/h 和175 μg/h 的高剂量TDB，获得了较好地镇痛效果，且未发生严重的不良反应，表现出较好的耐受性。因此，TDB 的剂量选择可能存在个体差异，临床医师应根据病人具体情况作出合理判断。此外，更高剂量的TDB 相对于等效剂量的TDF 可能在获得相同镇痛效果的同时，发生呼吸抑制的风险更低。然而，鉴于TDB 存在剂量上限，对于需要更高剂量的阿片类药物缓解疼痛的病人，TDB 并不适用，必须考虑其他种类的阿片类药物。

4.TDB 的临床转换

对于未曾使用过阿片类药物的病人，建议TDB的初始剂量从5 μg/h 起始。对于曾经使用过弱效阿片类药物的病人，起始剂量建议在5～10 μg/h 之间。而对于有强效阿片类药物使用史的病人，应基于其既往使用的阿片类药物剂量进行精确换算，以确定TDB 的初始剂量。为了实现强效阿片类药物剂量的准确转换，推荐的方法是将过去24 h 内的等效口服吗啡剂量作为换算基准，进而计算TDB 的平均需求量。

TDB 的镇痛效力相较于口服吗啡的70～115 倍，为简化计算过程，通常采用100:1 的效价比将口服吗啡换算为TDB 剂量。为应对不完全交叉耐受性问题，建议在TDB 剂量转换后，减少25%～50% 的剂量再进行使用。TDB 亦可与TDF按照0.6～0.8 的比率（即每日0.6～1.2 mg 的TDF等同于每日0.8～1.6 mg 的TDB）进行直接换算。

在采用TDB 作为基础镇痛治疗的病人中，若出现爆发痛，推荐使用短效镇痛药物进行干预。例如，可采用每4 h 口服1 次的即释阿片类药物来管理此类疼痛。对于无法口服药物的病人，可考虑经鼻、颊黏膜或舌下途径给予短效阿片制剂。

一项研究中29 例接受TDB（平均剂量为44.5 μg/h）作为基础镇痛治疗的晚期癌症病人，均表现出不同程度的爆发痛，在疼痛发作时，通过静脉注射吗啡进行治疗，并在15 min 后进行疼痛评估，结果显示疼痛评分从7.3 分下降至2.9 分。此外，非阿片类药物或非药物治疗手段亦可作为控制爆发痛的备选方案。因此，临床实践中建议在TDB 基础上，结合即释吗啡进行辅助镇痛，或考虑使用其他μ-阿片受体激动剂来应对爆发痛。

然而，鉴于爆发痛的成因多样，临床医师在处理此类疼痛时，必须综合考虑其发生机制、原因、严重程度及持续时间等因素，以实现个体化药物选择和剂量调整，进而制订出最适宜的治疗策略。若病人爆发痛的频率持续增加，则需重新评估其潜在原因。

TDB 达到最小有效镇痛浓度需耗时12～24 h，因此在TDB 治疗初期，除透皮贴剂外的其他镇痛药物应维持原剂量继续使用，直至TDB 发挥稳定镇痛作用，并且可在TDB 治疗初期临时使用短效镇痛剂，直至TDB 达到预期的镇痛效果。根据2024 年美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 发布的成人癌痛临床指南，对于未曾使用或使用剂量低于等效剂量每日30 mg 口服吗啡的病人，推荐初始剂量为5 μg/h的TDB；对于等效剂量在每日30～80 mg 口服吗啡的病人，应根据疼痛程度从5 μg/h 起始，逐步调整至所需TDB 剂量（7.5、10、15 或20 μg/h，最大剂量不超过20 μg/h）；对于超过等效剂量每日80 mg口服吗啡的病人，则建议采用其他镇痛药物或镇痛方案。因此，临床医师应依据病人具体情况及TDB 的最大批准剂量，开具适宜的TDB 处方剂量。

5.TDB 的安全性

1）TDB 在特殊人群中的使用

（1） 对老年病人和肝肾功能影响：TDB 与TDF 在老年癌症病人姑息性镇痛治疗中的应用效果相当，两者在生存率方面无显著差异。针对65岁以上与65 岁以下病人使用TDB 的比较研究揭示，TDB 能够为老年病人提供充分的镇痛效果，并且不会引发额外的安全风险。

TDB 适用于肾功能不全病人，无论肾功能损害程度如何，均不会导致药物累积，且70 μg/h 或更高剂量的TDB 对肾功能不全病人无不良影响。此外，TDB 在肝脏肿瘤术后镇痛中的应用亦有报道，TDB 与硬膜外泵联合应用于肝癌术后镇痛，不仅镇痛效果显著，且未见肝功能损害发生。因此，尽管TDB 在肝功能不全病人中半衰期有所延长，但其安全特性使其成为肝肾功能不全或老年病人适宜的镇痛药物。

（2）TDB 在儿童中的使用：丁丙诺啡在儿童群体中的应用相对有限，目前的研究主要集中在意外摄入和新生儿戒断综合征的治疗方面。美国和加拿大尚未批准丁丙诺啡用于儿童。然而，若干小型研究揭示了丁丙诺啡在缓解儿童疼痛方面的潜在积极效应，且其不良反应较少。丁丙诺啡可能为儿科镇痛治疗提供更为有前景的方案。此外，丁丙诺啡已被证实能够有效控制儿童癌痛，显著提升接受姑息性治疗的癌症患儿的生活质量。对于吞咽困难或静脉留置困难的患儿，丁丙诺啡显示出其独特优势，其不良反应相较于其他阿片类药物可能更为轻微。

（3）TDB 在孕妇中的使用：目前针对孕妇中枢神经系统(central nervous system, CNS) 中TDB 的渗透与分布，以及胎儿暴露情况的研究数据相对匮乏。一项研究通过在妊娠绵羊中分别施用20 μg/hTDB、40 μg/h TDB 以及皮下注射8 mg/周的丁丙诺啡，观察母体与胎儿CNS 中的药物浓度。实验结果表明，丁丙诺啡在所有CNS样本中均有显著蓄积，胎儿血浆及CNS 中的药物浓度较高。

此外，分娩后45 h 新生羊羔CNS 中丁丙诺啡的浓度依然维持在较高水平。三种给药方案下，CNS 与血浆的浓度比值相近，母羊的比值范围为13～50，而胎儿的比值范围为26～198 。该动物实验揭示了TDB 使用后，母体、胎儿及新生羊羔体内丁丙诺啡浓度均较高，这可能对胎儿及新生儿构成潜在风险。在临床实践中，丁丙诺啡舌下含片已被证实能有效治疗阿片药物使用障碍(opioid use disorder, OUD)。

美国进行的一项单中心病例系列研究，针对存在OUD 的孕妇采用TDB 微剂量诱导治疗，该方法作为丁丙诺啡舌下含片治疗OUD 的过渡方案，未导致死胎发生，且几乎不引发戒断反应，显示出良好的安全性和耐受性。该治疗方案能够改善产前护理并减少产科并发症。然而，该治疗方案尚未获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA) 的批准，需要通过随机对照试验进一步验证其有效性和安全性。因此，尽管在临床中对孕妇施用小剂量TDB 可能具有较高的安全性，但使用时仍需谨慎。

2）TDB 对心血管系统的影响

在维持治疗期间，TDB 对心血管系统的影响相对较小，几乎不会或不引起QT 间期的显著变化。健康志愿者在使用40 μg/h TDB 后，QT 间期可能出现轻微延长，但并不会伴随任何风险增加。根据FDA 和WHO 数据库的记录，无论低剂量还是高剂量TDB，在实际应用中均未显示出增加心律失常风险的证据。尽管如此，与使用其他阿片类药物类似，在TDB 使用前，应通过临床评估判断QT 间期延长的风险，该风险可能源自病人的先天性因素或由其他药物使用引起。

3）TDB 对呼吸系统的影响

TDB 与TDF 均未显示出具有镇痛作用的剂量上限，但丁丙诺啡存在呼吸抑制的剂量上限，并且其耐药性低于TDF，这表明丁丙诺啡相较于TDF具有更高的安全性。尽管丁丙诺啡的呼吸抑制剂量上限存在，但在大剂量使用时，仍有可能出现严重的呼吸抑制，因此在使用过程中必须谨慎，并加强呼吸功能的监测。在丁丙诺啡导致的呼吸抑制发生时，纳洛酮可以被用来逆转该效应，但由于丁丙诺啡与μ-阿片受体的高亲和性，为了逆转由更高剂量丁丙诺啡引起的呼吸抑制，通常需要更长时间或多次重复给予纳洛酮。

4）TDB 对消化系统的影响

在美国进行的一项随机对照临床试验中，TDB的主要不良事件包括轻度至中度的恶心 (3.2%)、呕吐(5.3%)、便秘 (9.6%) 和倦怠感 (4.3%)，仅记录到1 例可能与TDB 相关的严重不良事件（恶心、呕吐）。进一步地，针对癌痛和其他慢性疼痛的空白随机双盲多中心临床试验结果表明，在70 μg/h组中，有2.7% 的受试者在使用TDB 后的第2 天出现轻度恶心、呕吐或倦怠感。

总体而言，TDB 对消化系统的影响与其他阿片类药物相似，主要表现为恶心、呕吐和便秘，但其影响程度较轻。有限的证据支持TDB 相较于吗啡，其便秘的发生率较低。鉴于TDB 导致的便秘概率和严重程度均低于吗啡，使用泻药时应相应减少剂量。当传统泻药对TDB引起的便秘治疗效果不佳时，可考虑采用作用于外周μ-阿片受体的拮抗剂进行治疗。对于TDB 相关性恶心、呕吐，可采用止吐药物进行对症治疗，通常能够获得良好的缓解或症状消失。

5）TDB 对免疫系统的影响

强效阿片类药物可能对免疫系统产生影响。例如，吗啡可能通过减少白细胞介素-2 (interleukin-2,IL-2) 和γ-干扰素(γ-interferon, γ-IFN) 的产生，并下调自然杀伤 (natural killer, NK) 细胞，对免疫功能产生显著的抑制作用。此外，强效阿片类药物可结合脑部的μ-阿片受体并激活肾上腺 (hypothalamo-pituitary-adrenal, HPA) 轴下行通路，进一步诱发免疫抑制物质糖皮质激素的产生。然而，丁丙诺啡对免疫系统的影响明显与吗啡和芬太尼产生的消极作用不同，虽不像曲马多那样会对免疫系统产生积极作用，但可能对免疫系统不造成任何影响。在TDB 治疗期间，由于肿瘤本身或其他治疗肿瘤的相关药物可能会造成免疫抑制，因此在使用TDB 前后应加以鉴别。

6）TDB 对内分泌系统的影响

长期应用阿片类药物可能对下丘脑-垂体-性腺(hypothalamo-pituitary-gonadal, HPG) 轴产生影响。例如，长期使用吗啡的病人可能出现性功能障碍、腋毛及阴毛脱落、不孕症、乳房女性化、体力减退、肌肉量减少、骨质疏松等症状。然而，无论是男性还是女性，丁丙诺啡不会引起体内睾酮和皮质醇的显著变化，因此丁丙诺啡不会对HPG 轴产生影响。

7）TDB 对皮肤的影响

局部皮肤不适作为TDB 的不良反应之一，通常在24 h 内逐渐减弱并最终消失。一项多中心临床试验结果表明，8.9% 的受试者经历了轻度至中度的局部皮肤不适反应，包括瘙痒、红斑、皮疹或非炎性水肿。为了减轻或消除TDB 引起的局部皮肤不良反应，建议在使用TDB 前数小时或在去除TDB 后立即在受影响的皮肤区域涂抹糖皮质激素药物。

6.TDB 使用注意事项

在TDB 治疗的初始阶段，临床医师需与病人紧密合作，共同确立疼痛管理目标，并向病人明确TDB 的适应证、替代治疗方案、监测治疗计划、潜在不良反应及应对策略，以最小化不良反应风险。丁丙诺啡主要经由CYP3A4 酶代谢，故临床医师应详尽询问病人是否正在使用CYP3A4 抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑、蛋白酶抑制剂等）或CYP3A4诱导剂（如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平等），因为这些药物可能影响丁丙诺啡的血药浓度。病人发热或处于较高外部温度时，TDB 的吸收可能增加，从而提高不良反应发生的风险。因此，临床医师向病人详细说明使用TDB 可能产生的不良反应及应对措施至关重要。

此外，临床医师应向病人明确TDB 贴剂达到完全镇痛效果可能需要长达3 天的时间，并指导病人关于TDB 的安全使用、储存及处置方法。TDB起效较慢，需12～24 h，直至72 h 达到最大血浆浓度，因此建议在使用3 天后评估其镇痛效果。若镇痛效果不理想，需在更换贴剂时增加剂量或调整镇痛方案，但增加剂量只能整贴增加，不可剪开使用。

去除TDB 后3～4 周内，避免在相同部位皮肤重新敷贴TDB，应选择其他适宜部位进行敷贴，以防止药物吸收增加的可能性。在去除TDB 后，丁丙诺啡在血浆中的浓度逐渐下降，但24 h 内仍维持较高水平。因此，若需继续使用其他形式或制剂的阿片类药物，应在去除TDB 贴片12 h 后开始。

7.TDB 的滥用可能性

作为一类受管制的处方药物，TDF 属于麻醉药品，而TDB 在国内被归类为第二类精神药品，其门诊获取的便捷性构成了其显著优势。然而，门诊医师若未能进行合理评估，可能导致TDB 的不当使用。鉴于TDB 的经皮吸收特性，其避免了首过效应，从而具有较高的生物利用度，使得医师能够开出较低剂量的处方以达到良好的镇痛效果，这可能在一定程度上有助于防止药物滥用。

此外，丁丙诺啡对NOP 受体的激动作用以及对κ-OR 和δ-OR的拮抗作用，可能限制了其滥用潜力，并对阿片类药物依赖的治疗具有潜在的积极影响。一项病例报告表明，TDB 成功用于治疗阿片药物耐受的病人，结果显示TDB 能够减少或中断其他阿片药物的使用。

一项单臂临床研究，针对TDB 治疗对阿片药物产生依赖的癌症病人，研究结果显示58% 的病人成功停用阿片药物，吗啡等效日剂量从每日98 mg降至每日26 mg，阿片类药物戒断量表评分从5.5降至2.8，病人对阿片类药物的渴望在10 分制评定量表中从7.0 降至3.0 。这些数据表明，相较于其他阿片类药物，TDB 的成瘾和滥用风险可能更低。

为了进一步降低TDB 滥用的风险，可以采用尿液检测作为监测手段，有效评估长期接受阿片药物治疗的病人是否合理用药或存在非医嘱使用阿片药物(non-medical opioid use, NMOU) 的情况。对于接受TDB 治疗的癌痛病人，仅依赖尿液检测可能存在假阴性结果的风险。因此，除了尿液检测之外，还需要结合详尽的病史记录、NMOU 筛查、体格检查、处方药监查项目回顾，以及对阿片药物代谢途径的深入理解，才能为使用TDB 的癌痛病人提供更为精准的疼痛管理。

来源：程祝强,曾永芬,金毅,等.丁丙诺啡透皮贴剂在癌痛治疗中的应用进展[J].中国疼痛医学杂志,2025,31(08):624-630.