作者：颜慧，彭敏敬，夏瑞，湖北省荆州市长江大学附属第一医院麻醉科；夏中元，武汉大学人民医院麻醉科

术后谵妄(Postoperative delirium，POD)是一种以意识、注意力、记忆、思维能力、情绪、认知功能和睡眠周期障碍为特征的急性认知功能障碍，是手术和麻醉后的常见并发症，多于术后24~72 h内阵发性出现，多见于老年患者。

随着人口老龄化进程以及老年患者手术量的增加，其发生率也逐步增高，65岁以上患者其总体发生率为12.0%，而心脏外科手术后发生率为13.7%~54.9%。其可能会增加术后并发症，使住院时间更长、医疗费用和再入院率更高，严重时有可能诱发长期认知功能障碍甚至痴呆，对患者的日常活动及生活质量产生明显的长期影响。因此，对POD的病理生理机制的研究及防治显得尤为重要和迫在眉睫。

目前对POD发生机制的研究主要集中在中枢神经炎症、氧化应激、昼夜节律或褪黑激素失调、神经细胞及递质退行性病变和肠道微生物群失调等。近年来，随着神经系统炎症反应与POD的关系日益受到广泛的关注，其在POD的发生机制中发挥着重要作用。本研究就神经炎症在POD机制中的研究进展进行综述。

1. POD的概述

POD常发生于术后1周内或出院前，多为一过性，但也可持续数小时至数天，是老年患者在术后意识、认知功能、记忆力、定向力及睡眠-觉醒周期发生急性和不同程度变化的一种神经系统综合征，是术后神经、认知功能障碍的一种类型。根据患者的临床表现，POD常被分为安静型、活跃型和混合型。其中安静型发生率最高，占POD 全部病例的50%，表现为嗜睡、刺激无应答、躯体活动减少等为主要临床特点，常常因诊断难度大而容易出现病情被延误治疗，预后不佳；活跃型约占25%，表现为烦躁不安、幻觉、胡言乱语，甚至攻击样行为；混合型约占25%，同时具有活跃型、安静型的临床特点。

POD 通常是多种因素相互作用的结果，患者年龄、手术类型和时间、受教育程度、术前疾病状态、贫血等常被认为是POD发生的高危因素。与年轻人比较，高龄是POD发生的独立危险因素。有研究报道，65岁以上患者其总体发生率为12.0%，是年轻患者的4~10倍。此外，越来越多的证据表明术后疼痛也是POD发生潜在的高危因素，其机制可能是通过儿茶酚胺的释放、胆碱能活性的降低、炎症因子活化等多种途径降低了谵妄发展的阈值，从而导致POD。

2. 神经炎症反应与POD

当机体受到手术创伤、感染、缺氧、术后疼痛等伤害性刺激时引起组织细胞释放各种炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1 (Interleukin，IL-1)、IL-6、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等。这些炎症因子通过血液或淋巴循环系统以被动扩散、主动转运、受体结合、迷走神经传入等多种方式穿过血脑屏障迁移进入中枢神经系统(Central nervous system，CNS)，激活脑内细胞因子而诱发炎症的级联反应，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴活化，促进单胺循环，致使大脑血流量增多，脑耗氧增加；同时激活脑组织常驻免疫细胞(神经胶质细胞)活化，引起中枢性炎症反应，从而导致POD的发生。

2.1 炎症因子

手术创伤、感染以及围术期出现的内环境变化(低血压、缺氧及失血)等因素刺激下激活先天免疫系统，引起外周和中枢促炎细胞因子的释放，如IL-1，IL-6，TNF-α、高迁移率蛋白族B1(High mobility group protein 1，HMGB 1)等。Skelly等通过在C57BL/6小鼠腹腔注射脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)建立炎性模型，结果显示全身性IL-1β会产生类似谵妄的可逆认知功能障碍和急性脑损伤。

IL-1β对海马神经元有直接影响，可引起非突触去极化和不可逆的膜电位损失，导致神经元功能障碍，而用IL-1受体拮抗剂则对LPS所致工作记忆障碍具有保护作用。IL-6亦为重要的炎症介质，参与多种疾病的发生和发展；炎症、病毒感染、手术创伤和自身免疫疾病等均可导致血清IL-6水平升高。有研究用C57BL6/J[IL-6(+/+)]和IL-6敲除[IL-6(-/-)]小鼠接受了水迷宫训练，在接受训练后腹膜内注射LPS的IL-6(+/+)小鼠表现出工作记忆缺陷；然而IL-6(-/-)小鼠对LPS诱发的工作记忆障碍具有抵抗力。

TNF-α作用于IL-1β的上游，并启动外周炎症细胞因子级联反应，导致认知功能下降。Terrando等使用骨科手术(老年人常见的手术类型)诱导的认知功能衰退小鼠模型发现TNF-α在术后30 min内释放并表达水平上调，而其他促炎因子如IL-1β和IL-6在术后第6 h才被检测到，而术前注射抗TNF抗体可有效减弱手术诱导的海马IL-1β和IL-6的水平上调，改善神经炎症和认知功能障碍。

有研究结果表明通过使用抗TNF抗体可有效防止手术引起的认知功能减退的独特治疗潜力。无菌性手术创伤引起的细胞损伤可诱导损伤相关分子模式(Damage-associated molecular patterns，DAMP)的释放，从而激活外周先天免疫系统。HMGB1作为DAMP的主要成员，是一种高度保守的核内非组蛋白，参与DNA复制、转录和基因组稳定性；然而，细胞外HMGB1是重要的促炎细胞因子，在炎症、免疫以及细胞生长、增殖和死亡中都发挥着重要作用。

氧化的HMGB1能与Toll样受体4(Toll-like receptors-4，TLR4)结合，诱导转录因子核因子-KB(Nuclear factor kappa-B，NF-κB)异位到细胞核，促进TNF-α表达/释放增加。活化小胶质细胞分泌的TNF-α与内皮细胞上的TNF受体(TNFR)结合，随后通过受体相互作用混合谱系激酶结构域样假激酶(Mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL)、蛋白激酶1(Protein kinase 1，RIPK1)和RIPK3触发坏死性炎症反应，从而破坏血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)的完整性并增加BBB 的渗透性。

有研究表明甘草甜素(HMGB1抑制剂)通过抑制HMGB1表达，导致脑缺血时巨噬细胞和中性粒细胞数量减少，以减轻神经炎症反应。Li等发现，乌司他丁可通过抑制NF-κB信号通路来直接抑制TNF-α的翻译和分泌，可以显著减轻术后炎症反应，保护BBB的结构和功能，缓解手术相关的CNS炎症反应。S100钙结合蛋白A8(S100 calcium binding protein A8，S100A8)是钙结合蛋白家族中的重要成员，通过参与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶-活性氧信号通路(NADPH oxidase-active oxygen signal，NADPH-ROS)信号通路、NF-κB信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPK)信号通路介导炎性细胞的趋化和参与急慢性炎症反应过程。

S100A8被认为是反映BBB损伤的外周生化标志物。有研究证实，POD 患者脑脊液中S100A8蛋白水平明显升高。S100A8与TLR4结合，通过NF-κB信号通路上调基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)、TNF-α和IL-6的表达水平，进而促进炎症反应发生。

2.2 血脑屏障功能破坏

血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)是位于中枢神经系统和外周血液循环系统之间具有高度选择性的生理屏障，由脑微血管内皮细胞(Endothelial cells，ECs)、周细胞(Pericyte)、星形胶质细胞(Astrocytes，AS)和紧密连接(Tight junctions，TJs)等非细胞成分共同构成，维持脑内环境的稳态、CNS正常生理功能。ECs的跨细胞转运及其之间TJs共同调节血液和脑组织之间的物质交换，减少有害物质和免疫细胞进入脑组织，保护大脑免受损伤。BBB破坏被认为是神经炎症的特征性标志。

手术创伤及麻醉通过激活NF-κB途径和NLRP3(Nod-like receptor protein 3)炎症小体来促进外周单核细胞/小胶质细胞(Microglia，MG)过度激活和释放IL-1β，IL-6和TNF-α等炎症细胞因子；后者与BBB微血管内皮细胞上的相应受体结合，抑制TJs相关蛋白质(紧密连接蛋白5、闭合蛋白、ZO-1)的合成和表达，损害ECs，导致BBB的破坏，引起认知功能障碍。阿托伐他汀可以减弱NF-κB途径和NLRP3炎症小体激活，抑制BBB破坏，减少神经元凋亡，并最终改善术后谵妄。

此外，Yang等研究结果也证实麻醉/手术可以增高血浆IL-6水平，从而调节细胞质β-连环蛋白的代谢，导致紧密结合蛋白水平降低，并增加BBB对小分子的渗透性，损害BBB功能而诱发POD和认知功能障碍。Ni等一项研究结果也指出胫骨骨折手术引起炎症因子IL-17A，IL-17A受体以及海马脑血管中MMP-2，MMP-9活性增加，从而通过降低BBB紧密连接的表达水平来增加BBB通透性，促进炎症介质/细胞进入大脑，导致神经炎症和学习记忆障碍。IL-17A中和抗体可以改善记忆功能，减少炎症因子产生和减轻BBB破坏。这些研究均表明血脑屏障破坏在大脑认知功能障碍发病及进展中的重要性。

2.3 胶质细胞活化

感染、炎症、创伤或其他伤害刺激等病理条件下天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)家族蛋白被过量活性氧(Reactive oxygen species，ROS)等因素激活，导致神经细胞凋亡。这些病理因素连同损伤相关的分子模式会激活CNS中免疫细胞的模式识别受体，即小胶质细胞和星型胶质细胞。这诱导了NLRP3炎症小体的形成，促进了促炎因子的产生，引发了神经炎症，并加重了神经损伤，最终导致POD。

小胶质细胞(Microglia，MG)是CNS内常驻的单核巨噬细胞之一，在维持大脑稳态、神经元发育、突触可塑性和免疫防御等方面发挥着极其关键的作用。MG激活的定义最初主要是基于其形态学的变化，根据其表型和功能不同分为促炎(M1型神经毒性)和抗炎(M2型神经保护)两种类型。其中，M1表型在炎症反应早期引发的神经毒性损伤与M2表型发挥神经保护性作用共同影响CNS炎症反应的结局。

LPS、干扰素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)和Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)等诱导激活M1，通过合成和释放多种炎症细胞因子(如IL-1β，IL-6，TNF)来发挥炎症反应作用。不受控制和过度激活M1引发神经炎症级联反应会导致神经元和突触功能障碍，导致POD的发生。IL-4和IL-10，IL-13诱导M2，通过合成释放胰岛素样生长因子-1、成纤维细胞生长因子、集落刺激因子-1和神经生长因子、脑源性神经营养因子等抗炎因子而有利于抑制氧化应激反应、调节突触重塑、促进组织修复和重塑及血管生成，维持脑内环境稳态和神经保护作用。

在手术诱导的中枢神经炎症反应过程中抑制MG的活化，炎症细胞因子(包括TNFα和IL-1β)以及趋化因子(如MCP-1)分泌减少，这可能有助于减轻神经炎症反应。此外，有研究发现由脊髓损伤引起MG极化介导的炎症反应过程中有效诱导从M1促炎表型转变为M2抗炎表型，有效减轻脊髓损伤后的炎症反应，促进组织修复再生和神经功能的恢复。因此，探索MG M1型与M2型平衡有望成为治疗POD的靶点。

星形胶质细胞(Astrocyte，AS)是CNS最丰富的一类胶质细胞，在参与突触传递、神经系统发育、神经组织修复与再生等过程中发挥着极其重要的作用。炎症、缺氧、神经系统损伤等神经病理情况下引起AS的类型发生变化，即成熟典型的静息态被激活为反应性AS。其特征包括炎症介质和神经营养因子的分泌、细胞肥大以及中间丝表达的增加，如胶质纤维酸性蛋白和波形蛋白。

特别是胶质纤维酸性蛋白在AS中表达水平上调，以应对大多数类型的中枢神经系统炎症损伤，并被认为是AS反应性的标志物。基于其形态和功能，类似于M1和M2两种极化状态，反应性AS也分为两种激活状态:A1型和A2型。A1型释放细胞毒性化学物质，导致神经元和少突胶质细胞死亡，表现出神经毒性活性；A2型可以上调神经营养因子和分泌凝血栓蛋白(Thrombospondin，TSP)、促进神经元生长和突触修复，被赋予神经保护活性。

在脊髓损伤模型中诱导敲除电压门控质子通道Hv1抑制ROS通过信号传导及转录激活蛋白3(Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)通路来减少神经毒性A1型，并将反应性AS的主导表型由A1转变为A2型，从而增强突触和轴突重塑，促进突触和神经元合成。

2.4 突触可塑性改变

神经可塑性是指神经系统结构和功能对内部因素和外界伤害性刺激的一种适应性变化能力。根据不同组织水平，神经可塑性分为神经组织可塑性(例如海马体、前额叶皮质、杏仁核等)、神经元或胶质可塑性、突触可塑性等。突触是神经元之间相互连接并传递信息的特殊结构，实际或潜在的组织损伤等伤害性刺激信息使突触形态结构和数量发生可调节的改变，导致不同程度的突触传递效能增强或减弱，即长时程增强效应(Long-term potentiation，LTP)和长时程抑制效应(Long-term depression，LTD)。

有研究表明促炎细胞因子可通过调节谷氨酸离子型受体N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)受体表达，并降低AMPA受体磷酸化，导致谷氨酸能神经元活性的紊乱及突触可塑性受损。

AS是突触传递和可塑性形成的重要调节器，通过影响突触可塑性在POD 的病理生理机制中发挥着作用。Wang等通过建立胫骨骨折小鼠的POD认知功能障碍模型，发现海马CA1区AS的激活和功能障碍，乙酰胆碱释放减少，表达的毒蕈碱胆碱能受体功能受损以及CA1区LTP减弱；氟柠檬酸盐和加兰他敏(胆碱酯酶抑制剂)可以恢复手术小鼠海马的突触可塑性和胆碱能损伤引起的功能障碍。因此，通过增强胆碱能功能和抑制As活化可以有效改善POD模型小鼠海马突触可塑性和认知功能的缺陷，为POD的干预和治疗提供潜在靶点。

突触后致密蛋白95(Postsynaptic density protein 95，PSD-95)是突触后膜胞质面上致密物质构成的细胞骨架网格状蛋白，在神经元信号传递、调节突触功能和可塑性方面扮演着重要角色。树突棘是神经元树突分支上的棘状突起，其形态、大小和数量上的动态变化与突触的效能密切相关。突触可塑性与树突棘的形状和大小密切相关。

有研究报道AS分泌IL-33通过神经元生长刺激表达基因2蛋白(Growth stimulation expressed gene 2，ST2)/白介素-1受体辅助蛋白(Interleukin-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP)受体复合体调控稳态突触可塑性，促进CA1区海马神经元树突处内源性PSD-95积聚，显著增加树突棘突触密度，进而促进兴奋性突触的结构生成和功能状态。

敲除神经元IL-33受体复合物后削弱了IL-33介导的微小兴奋性突触后电流产生的频率，减少了兴奋突触的数量，阻断兴奋性突触的形成。脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)由神经胶质细胞、神经元、大脑动脉内皮细胞等多种细胞合成分泌的一种神经营养蛋白。

近年来，BNDF信号通路已被证实在神经元发育、突触形成及神经可塑性调节中发挥重要作用，参与学习记忆、疼痛等多种生理病理过程，其功能异常会导致突触可塑性失衡，从而导致POD的发生。BNDF水平的降低可能会损伤神经生成和神经元可塑性以及学习和记忆；相反，BNDF水平的提高与情感和空间记忆的改善有关。

有研究报道显示IL-1β等促炎细胞因子的增加不仅会导致BDNF表达水平下调，还通过干扰其受体酪氨酸激酶受体B(Tyrosine kinase receptorB，TrkB)的磷酸化来抑制BDNF/TrkB信号传导，从而影响突触可塑性。Lu等研究显示在接受手术和麻醉的小鼠中神经元/突触可塑性相关蛋白质PSD-95和BNDF的表达减少，结果诱发老年小鼠出现明显的急性和波动性谵妄样行为。

综上所述，POD的病理生理学机制复杂，术后发病率高，揭示其发生发展机制、寻找有效的治疗靶点是亟待解决的科学问题。通过减轻神经炎症因子释放、改善BBB功能和抑制神经胶质细胞的活化、神经可塑性等抗神经炎症反应为临床老年患者POD治疗提供新的研究方向和思路。由于POD的发病可能是多种因素综合作用的结果，对其防治是否需要采用多种途径干预，其工作还有待进一步深入研究。

来源：颜慧，彭敏敬，夏瑞，等.神经炎症在术后谵妄中的作用研究进展[J].卒中与神经疾病，2025，32(04):438-442.