挖掘CAR-T疗法治疗潜力，突破高危、老年虚弱MM治疗困境
多发性骨髓瘤 立足机制，剖析免疫治疗的研究进展 糜坚青教授 化疗作为MM患者的重要治疗方案之一，不仅存在疗效瓶颈，其相关不良反应还会严重影响患者的身心健康。近15年来，随着治疗手段的不断更新，免疫治疗作为新型治疗手段有效打破这一困境，为MM治疗带来了革命性进展。 免疫治疗主要分为单克隆抗体、双特异性抗体等抗体类药物和细胞治疗等，各类疗法的作用机制存在差异。在抗体类药物中，单克隆抗体通过靶向肿瘤细胞表面的抗原杀伤肿瘤细胞。目前CD38单抗已在中国获批上市，有效提升患者获益。为进一步提高药物对于肿瘤的杀伤能力，研究者在单克隆抗体的基础上，研发了双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）等药物。其中，双特异性抗体能既靶向表达B细胞成熟抗原（BCMA）等抗原的肿瘤细胞，又靶向被称为“警察细胞”的免疫细胞，助力“警察细胞”更高效地清除肿瘤细胞；ADC药物可形象地比喻为针对靶点的单克隆抗体加炸药包，即通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体，精准发挥抗肿瘤能力。 在细胞治疗领域，经过国内外学者的共同探索，CAR-T疗法持续创新。目前国内已有三款产品获批上市。该疗法通过基因修饰技术改装“警察细胞”，使其能直接识别和结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，从而发挥靶向杀伤肿瘤细胞的作用。这一创新疗法能为难治性患者带来深度缓解，有效改善其生存质量。 把握时机，突破高危MM的治疗瓶颈 宋献民教授 MM经规范化治疗后病情可得到控制，但患者面临复发难治的困境，目前尚未能完全治愈。近年来，新型疗法推动MM进入免疫治疗时代，患者整体预后显著改善。然而，高危MM（HRMM）患者仍面临早期复发和生存期短等挑战，亟需更有效的治疗手段2。 以CAR-T疗法为代表的细胞治疗，是改善MM患者生存质量的重要选择。伊基奥仑赛 迎难而上，CAR-T疗法为老年虚弱MM带来新选择 钱文斌教授 MM多见于老年人群，随着中国人口平均寿命的延长，患者数量正逐渐增多。老年患者体能状态较差，伴高血压 此外，老年MM患者还具有预后差、高危患者占比高等特征7，为平衡疗效和安全性，临床可优选不良反应发生率较低的CAR-T等免疫治疗。对于不适合移植的新诊断MM患者，免疫治疗可进一步延长≥75岁、虚弱亚组患者的PFS8,9。既往研究数据显示，CAR-T治疗线数前移可为MM患者带来深度的持久缓解5,6。因此，未来对于老年虚弱患者，如何将CAR-T治疗线数前移，将成为重要的探索方向。 统筹兼顾，下好CAR-T全程管理的“一盘棋” 韩为东教授 在淋巴瘤 免疫治疗作为新型疗法，如何充分发挥其价值是临床实践的关键。其中，CAR-T疗法凭借其良好的疗效和安全性，已成为MM治疗领域的重要选择，其优化方向主要聚焦于治疗时机的精准把握与全程管理的规范化实施。在治疗时机方面，把握适宜的时间窗口能显著提升疗效。例如，患者难以从常规治疗中获益，老年虚弱患者对常规治疗耐受性较差，而伊基奥仑赛作为全人源化CAR-T疗法，具有免疫原性低、疗效显著的优势，针对这类患者可优先考虑应用，以尽早发挥疗效，克服患者的不良预后。在规范化全程管理方面，需贯穿CAR-T治疗全周期：治疗前需进行全面评估，治疗中严格质控，同时建立标准化流程，治疗后长期随访。未来，可参考《CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识》的经验和模式，制定针对MM的管理流程，为中国患者的全程管理提供指导意见，从而提高CAR-T疗法的治疗潜力，进一步提升患者的临床获益。 专家简介 糜坚青 教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海交通大学医学院教授、博导 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科主任、主任医师 上海市血液病基因编辑与细胞治疗重点实验室主任 上海血液学研究所副所长 中华医学会血液分会全国委员 中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组副组长 中国医师协会血液科医师分会副会长 中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会副主任委员 上海医药 上海抗癌协会理事、血液肿瘤分会副主任委员 上海市浦江人才、上海领军人才、上海市优秀学科带头人 法国Joseph Fourier大学博士 连续十年法国临床工作经验 瑞金医院及上海血研所重要人才引进（陈竺、王振义、陈赛娟院士联合邀请） 《Nature Genetics》《Cancer Cell》《Leukemia》《PNAS》《Journal of Clinical Oncology》《Blood》等知名刊物发表SCI论文80余篇，其中以第一或通讯作者发表SCI论文50篇。国家重点研发计划首席科学家，作为项目负责人，共承担课题22项，其中973子课题、国家自然科学基金面上项目、卫生行业科研专项子课题等国家级课题9项、省部级课题8项。获国家发明专利3项。 国家百千万人才、国务院政府特贴专家、首都科技创新领军人才 主要从事肿瘤治疗抵抗机制、肿瘤免疫治疗新技术研发以及临床转化研究 国家发明专利20余项 以第一作者或通讯作者在JCO、Cell Res、Blood、 Nature Cancer、CCR、NAR、JNCI、STTT、Nat Comm、JHO、CMI,Leukemia、Lancet Hematology，JCI, Mol Can,JEM等学术期刊发表SCI论文180余篇，累计影响因子1500余分, H指数61分 总被引用次数：12596次 2020-2024连续5年被爱思唯尔评为临床医学领域中国高被引学者 浙江大学医学院附属第二医院生物治疗中心主任 中国医师协会血液科医师分会委员 中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员 中华血液学会淋巴细胞疾病学组、感染学组委员 浙江省医学会血液学分会主任委员 浙江省医师协会血液医师分会副会长 浙江省抗癌协会血液淋巴专委会副主任委员 上海交通大学医学院附属第一人民医院（上海市第一人民医院） 血液科主任 上海市医师协会血液科医师分会会长 上海免疫学会血液免疫专委会副主任委员 上海市医学会血液学会造血干细胞移植学组组长 中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组委员 中国医师协会血液科医师专业委员会委员 上海造血干细胞移植联盟（ASCT-SH）主席（第一届） 国家重点研发计划(干细胞与转化重点专项) 首席专家 学术方向：造血干细胞移植
（MM）是浆细胞异常增生导致的恶性肿瘤，其发病与免疫失调有较大关系1，这一特征促使研究者们广泛地探索免疫治疗在MM中的应用。近年来多种新型免疫治疗手段如嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法不断地涌现，为高危、老年虚弱等患者带来新选择。本期“福佑新生 CAR启前沿”圆桌访谈邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授、中国人民解放军总医院韩为东教授、上海交通大学附属第一人民医院宋献民教授和浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授，以MM的免疫治疗优化为核心议题，深度剖析CAR-T疗法的发展潜力及全程管理，共同勾勒血液肿瘤免疫治疗的未来图景。作为全人源化BCMA CAR-T疗法，其注册研究FUMANBA-1纳入了既往至少接受过三线治疗的复发难治性MM（RRMM）患者。研究数据显示，既往未暴露过CAR-T治疗的患者在伊基奥仑赛治疗后缓解率（ORR）为98.9%，微小残留病（MRD）阴性率为97.8%3,4。伊基奥仑赛的深度缓解可转化为长期获益，患者的12个月无进展生存（PFS）率为85.5%3，有望实现长期高质量生存。FUMANBA-1研究的中位PFS数据即将于国际骨髓瘤学会年会重磅发布，进一步验证伊基奥仑赛的长期获益。在RRMM治疗领域，现有的数据提示免疫治疗应用越早，疗效越显著。在既往一至三线治疗后进展且来那度胺耐药的MM患者，以及一线治疗后早期复发的MM患者队列中（均含有HRMM患者），BCMA CAR-T治疗后ORR为95%~100%5。另外，对于高危新诊断MM患者，FUMANBA-2研究的初步疗效数据显示伊基奥仑赛的ORR达100%6。可见，伊基奥仑赛为代表的免疫治疗为MM患者，尤其是HRMM患者带来更高质量的缓解，进而延长生存，这也是免疫治疗在MM治疗中的重大突破。、糖尿病等合并症7。常规化疗、造血干细胞移植的预处理毒性较强，易影响重要脏器功能，因此老年虚弱患者往往因耐受性低而无法接受这类治疗。这使得免疫治疗在老年虚弱患者中的临床价值尤为突出。领域，近年来多位国内专家共同制定了《CAR-T细胞治疗淋巴瘤多学科诊疗（MDT）全程管理专家共识》，助力构建系统化的淋巴瘤患者全程管理模式，也为MM的全程管理提供了重要参考。MM的全程管理不仅涵盖血液科等科室，还需兼顾院内规范化诊疗与院外长期随访管理。随着诊疗技术的不断发展，MM全程管理呈动态变化，这要求医生需及时了解掌握最新的研究进展。国内专家在MM全程管理领域积极探索实践，积累了丰富经验。以上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授团队为例，其始终坚持开展临床研究，并在真实世界救治大量患者的过程中不断总结经验，制定了覆盖院内外管理、多学科协作及包括老年患者在内的多种患者类型的全程管理指导原则，并将其推广至其他医疗机构。该原则源于临床实践，凝练升华为理论后，又反哺临床实践。另外，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授等专家，也为MM全程管理体系的完善做出了重要贡献，是该领域的学习典范。
行业协会血液医学转化专业委员会主任委员
