前言

近年来，免疫检查点抑制剂的应用为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者带来了全新的治疗选择，显著改写了ES-SCLC的治疗格局。其中，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗，凭借Ⅲ期RATIONALE-312临床研究的突破性成果，已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于ES-SCLC一线治疗并正式纳入国家医保目录。研究数据显示^[1]，替雷利珠单抗联合化疗的中位总生存期（OS）达15.5个月，3年OS率高达25%，刷新了免疫联合化疗用于ES-SCLC的Ⅲ期研究长期生存纪录。

本期，来自郑州大学第一附属医院的黄思远医生分享了两例入组RATIONALE-312研究的病例。两例患者在接受替雷利珠单抗联合化疗后，首次疗效评估均达到部分缓解（PR），并分别实现了超过40个月和39个月的长期生存。基于此，医脉通特邀郑州大学第一附属医院李醒亚教授就病例进行点评，探讨替雷利珠单抗为ES-SCLC治疗格局带来的突破性改变及其广阔的临床应用前景。

病例分享1

一、基本信息

患者：女性，年龄45岁。

现病史：2020年1月因“胸闷” 至当地医院，2021年1月11日胸部CT显示：1.左肺门占位性病变。2.左肺炎症。3.左侧胸腔积液。4.心包积液。遂至我院。

既往史、个人史、家族史：无特殊。

二、辅助检查

2021年1月14日行胸腹部增强CT。

图1. 2021年1月14日胸腹部CT图像

脑部MRI及骨扫描：未见转移征象。

穿刺活检：涂片见癌细胞。免疫组化： AE1/AE3（CK）（+）、SYN（+）、CD56（+），TTF-1（-），P40（-），Ki-67 增殖指数约80%。

图2. 穿刺活检结果

三、临床诊断

广泛期小细胞肺癌（cT4N3M1a，ⅣA期）

四、诊疗过程

在与患者进行充分沟通，并综合考虑其经济状况后，患者最终选择入组探索铂类药物+依托泊苷联合或不联合替雷利珠单抗用于未经治疗ES-SCLC患者的疗效及安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期RATIONALE-312研究。患者于2021年2月22日接受首次治疗后，肿瘤快速缓解，第一次评疗效估即达到PR。此后经定期影像学随访评估，疗效持续维持，PFS已超过40个月。在整个治疗过程中，患者总体安全性可控，生活质量良好。

图3. CT复查结果

病例分享2

一、基本信息

患者：女性，年龄58岁。

现病史：2020年12月于外院体检发现肺占位。2020年12月4日外院就诊，行增强CT显示：1、考虑右肺癌伴右肺、右肺门及纵膈多发转移，请结合临床。 2、右肺中叶及左肺上叶下舌段少许炎症3、心包积液。头部MRI增强显示：额骨、右侧颞骨局部异常信号，考虑转移。

既往史、个人史、家族史：无特殊。

二、辅助检查

支气管镜下活检：病理诊断提示：1.“右肺中间支气管”活检小细胞恶性肿瘤，倾向小细胞癌，建议免疫组化协诊分类。2.“灌洗液”见肿瘤细胞。

头颅MRI：1.额骨、右侧颞骨异常信号，考虑颅骨转移。2. 额部硬脑膜增厚并异常强化，考虑脑膜转移。为排除脑膜转移行腰穿，脑脊液线性流出，未见肿瘤细胞，结合神经内科会诊意见，暂不考虑脑膜转移。

2020年12月11日行胸部增强CT：提示右肺门及右肺下叶占位，考虑恶性。右肺及左肺斜裂多发小结节，考虑转移。纵隔内及右肺门多发淋巴结增大，考虑转移。心包少量积液。左肺下叶小肺大疱。颈部、全腹CT平扫加增强未见明显异常。

图4. 2020年12月11日CT检查结果

三、临床诊断

广泛期小细胞肺癌（cT4N3M1c，ⅣB期），伴骨转移。

四、诊疗过程

充分沟通后，患者选择入组RATIONALE-312研究。于2020年12月18日-2021年3月26日行“依托泊苷+卡铂+替雷利珠单抗／安慰剂”治疗5个周期。用药后，肿瘤快速缓解，第一次疗效评估达到PR。2021年4月17日起，进入维持治疗阶段。

图5. CT复查结果

2022年3月23日行头颅MRI：提示头部出现转移病灶。肺部病灶稳定。与试验方沟通后，允许脑部病灶给予放疗，并继续原方案维持治疗。脑部放疗方案为PGTV：45GY，4.5GY／次，5次／周。至此，患者PFS1已达15个月。

2023年6月5日患者出现头部症状重，头脑不清楚，行MRI提示放射性脑坏死。此后患者出组，临床揭盲确认其属于替雷利珠单抗组。

2023年7月给予患者“贝伐珠单抗联合化疗”治疗4周期后头部症状缓解。后继续替雷利珠单抗维持治疗，期间定期影像学随访，疗效维持PR。

最后一次影像学随访时间为2024年3月22日。此时，PFS2已超过39个月。

图6. 2024年3月22日CT结果

病例总结

黄思远医生：

病例一患者为45岁女性，因“胸闷”于2020年1月就诊。经影像学检查、病理检查确诊为广泛期小细胞肺癌（cT4N3M1a，ⅣA期）。患者因经济因素入组RATIONALE-312研究，于2021年2月22日起接受研究方案（铂类+依托泊苷联合替雷利珠单抗或安慰剂）治疗。治疗后肿瘤快速缓解，首次疗效评估即达到PR。此后定期进行影像学随访，结果显示疗效持续，病灶控制稳定，PFS已超过40个月，且治疗期间总体安全性可控。

另一例患者为58岁女性，2020年12月体检发现肺占位。经检查确诊为广泛期小细胞肺癌（伴颅骨转移，ⅣB期）。该患者同样入组RATIONALE-312研究，接受“铂类+依托泊苷联合替雷利珠单抗或安慰剂”治疗，首次评估亦达PR。治疗过程中出现颅脑进展，经局部放疗后继续原方案治疗。后因放射性脑坏死退出研究，临床揭盲证实其隶属于替雷利珠单抗组。后续经贝伐珠单抗联合化疗，头部症状缓解后继续替雷利珠单抗治疗，疗效始终维持PR。至2024年3月22日末次随访，其PFS2已超过39个月。

两例病例均证实，替雷利珠单抗联合化疗作为ES-SCLC的一线治疗方案，能带来快速、深度且持久的缓解，助力患者实现长期获益。

专家点评

李醒亚教授：

本期分享的两例病例均来自RATIONALE-312研究，具有重要的临床参考价值。病例一为45岁女性，确诊为ES-SCLC（cT4N3M1a，ⅣA期），伴胸腔及心包积液；病例二为58岁女性，诊断为ES-SCLC（cT4N3M1c，ⅣB期），伴颅骨转移。两例患者均属于伴有高危转移特征、传统治疗预后差的患者群体。令人鼓舞的是，在接受替雷利珠单抗联合化疗方案治疗后，两例患者均迅速达到PR，并分别实现了超过40个月和39个月的持续疾病控制。尤为值得注意的是，病例二在治疗过程中出现颅内进展，经与研究团队沟通后接受局部放疗，并继续原免疫方案维持治疗，病灶再次得到有效控制。后续虽因放射性脑坏死短暂中断治疗，但经对症干预后再次重启替雷利珠单抗维持治疗，依然表现出持续的治疗响应，体现出该方案良好的耐受性和持久的疾病控制力。

RATIONALE-312研究是一项针对中国ES-SCLC人群的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，其研究结果为中国临床实践提供了高级别证据。数据显示^[1]，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者中位OS至15.5个月，并将3年OS率提升至25%，意味着约四分之一的患者可实现长期生存，刷新了目前免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC Ⅲ期研究的3年生存率新高，也为该类患者争取“慢病化管理”提供了可能。此外，该联合方案可有效控制疾病进展，12个月的PFS率相较单纯化疗组提升了4倍以上（分别为21% vs. 5%）。上述数据与这两例病例实践形成强有力的互证，表明替雷利珠单抗联合化疗可为ES-SCLC患者带来快速、深度且持久的治疗响应，显著延长PFS与OS，使长期高质量生存成为可能。

基于充分的临床证据，2025版中国临床肿瘤学会（CSCO) NSCLC及SCLC诊疗指南，已将替雷利珠单抗全面纳入肺癌治疗推荐中，实现“5大适应症的全线、全人群Ⅰ级推荐”，包括鳞状NSCLC一线、非鳞状NSCLC一线、NSCLC二线及后线、ES-SCLC一线及可手术NSCLC围术期治疗五大适应症。 目前替雷利珠单抗目前已在欧盟获批用于ES-SCLC的一线治疗，进一步证实了其在SCLC治疗中的疗效和安全性，为全球SCLC患者带来了新的治疗选择。且随着医保覆盖的全面落地，药物可及性也进一步提升。相信未来将有更多中国患者能够从这一创新药物中获益，迈向高质量的长生存。