NCN 2025丨张旻教授畅谈SMA的诊疗突破与精准未来
脊髓性肌萎缩
症（SMA）作为一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，曾长期依赖对症支持治疗，患者的运动功能与生存质量受限。直到首个疾病修饰治疗（DMT）药物的问世，打破了SMA治疗困局。DMT药物可改善患者的临床症状，延缓疾病进展，极大地提高了患者生活质量¹。目前，SMA的临床诊疗需求在不断升级：既需探索更精准生物标志物、积累本土真实世界数据，也面临个体化治疗目标设定、剂量方案优化等挑战。依托NCN 2025大会的召开，医脉通特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院张旻教授，畅谈SMA的诊疗突破与未来发展。现将精彩内容整理如下，以飨读者。
医脉通：过去十年间，SMA领域取得了重大突破，请您谈一谈目前我国SMA的诊疗现状以及存在的未被满足的临床需求？
SMA是一种严重的遗传性神经肌肉病，是由于运动神经元存活基因1（SMN1）致病性变异导致的编码产物SMN蛋白缺乏所致。既往当我们医生诊断患者为SMA时，只能采取以康复训练、呼吸及营养支持为主的综合治疗。但由于未从根本上解决SMN蛋白的缺乏，因此患者无法取得运动里程碑的改善。直至2016年，诺西那生作为全球首个DMT药物获批上市，才突破了这一治疗困局。DMT药物可通过提升SMN蛋白水平，从而延缓疾病进程。目前在中国可及的药物有靶向SMN2的诺西那生和利司扑兰，此外，国际上还上市了基因替代治疗药物Zolgensma。随着这些DMT药物的广泛应用，我们不仅从随机对照试验（RCT）的临床研究结果，更从真实世界的研究和治疗观察中，真切地看到SMA患者在DMT治疗以后，其运动功能和生活质量的显著改善。
诚然，对于SMA，仍有很多问题亟待解决：1）生物标志物方面，除现有SMN 2拷贝数和复合肌肉动作电位（CMAP）波幅等电生理的指标和影像学的指标外，仍需开发更精准客观，能反映药物疗效及疾病预后的标志物以指导临床，克服运动功能量表评估时面对的如量表天花板效应和地板效应等问题；（2）DMT药物普及后，如何设定个体化治疗目标并平衡患者的期望值成为一大挑战；（3）当前SMA相关研究多来自国外，随着我国多学科协作（MDT）诊治水平的提升和DMT药物的普及，需更多中国大样本真实世界队列研究，为临床实践提供本土依据。
医脉通：随着DMT药物可及性提升，临床对SMA生物标志物的需求日益迫切。本次NCN大会上，您团队关于血清肌酐可监测疾病进展和评估诺西那生疗效的研究受到广泛关注。能否请您介绍下该项研究的主要发现及其对SMA长期管理的临床价值？
做这项研究的初心，是因为我们临床医生在实践中用量表来评估患者的运功功能时，往往受限于天花板效应和地板效应。我们亟需一个客观敏感、创伤性小、价格优惠的指标以反映患者运动功能的变化。因此，我们开展了这项前瞻性、纵向、单中心观察性研究，评估了接受诺西那生治疗长达两年的SMA患者的疾病严重程度与血清肌酐（Crn）水平之间的关联。结果显示，SMA患者的Crn水平显著低于健康对照；校正年龄、性别和身体质量指数（BMI）后，Crn与Hammersmith运动功能扩展量表（HFMSE）评分、医学研究委员会肌力评分（MRC）、用力肺活量（FVC）及尺神经复合肌肉动作电位（CMAP）均呈强正相关。此外，运动神经元生存基因2（SMN2）拷贝数≥4的患者Crn水平接近拷贝数<4者的两倍，可行走患者的Crn水平也远高于不可行走者。更重要的是，在预测运动功能时，Crn单独解释了高达83.5%的方差，明显优于传统的生物标志物2。该研究的临床价值在于，Crn有望成为评估SMA疾病严重程度的潜在生物标志物，不仅能有效监测疾病进展，还可用于评估诺西那生的治疗疗效，为SMA的长期管理提供便捷、可靠的量化指标，有助于优化临床诊疗策略，提升患者长期管理质量。
医脉通：目前诺西那生已广泛应用于 SMA 的治疗，同时本次大会披露了中国成人SMA登记研究、探索高剂量方案的 DEVOTE 研究C部分成果，请您结合关键研究数据，谈谈这些成果能为我国 SMA 未来临床治疗决策与优化升级提供哪些关键依据?
自诺西那生在国内上市六年多以来，在SMA儿童及成人患者中的应用逐步普及，相关真实世界研究与探索性研究为其临床价值提供了重要依据：
1）既往研究中，单中心小样本的观察性研究较多，中国SMA成人疾病注册登记研究纳入多中心患者，可能能够更全面地反映中国的成人SMA患者使用诺西那生治疗的疗效。研究结果显示，治疗第14个月时，3型可步行、3型可独坐、2型可独坐患者的总体应答率（至少1个评估项有临床意义改善）分别达73.1%、68.8%和60.0%，且多数患者的HFMSE和RULM评分较基线提高，印证了诺西那生在真实临床场景中的疗效3。
2）此外，诺西那生的DEVOTE研究C部分初步结果显示，SMA患者在接受诺西那生12 mg标准剂量治疗3.9年后，转换至高剂量方案（单次50 mg给药后接28 mg维持方案），治疗302天时，患者HFMSE评分较基线平均提高1.8分，RULM评分提高1.2分。在整个DEVOTE研究中，高剂量方案均有良好的安全性4。由此可知，对于已经接受了较长时间诺西那生治疗的患者，在转为高剂量后，仍可获得运动功能的改善。这提示，即使是患病时间很长的成人患者，接受高剂量治疗后，也有机会进一步改善病情。
两项研究意义重大，成人登记研究通过真实世界数据夯实了诺西那生在临床应用中的有效性，为临床决策提供实践依据；DEVOTE研究则为SMA的治疗开辟了新方向，高剂量方案为SMA患者提供了另一潜在选择。二者共同推动SMA治疗从循证医学向个体化、精准化迈进，为提升患者预后注入动力。
医脉通：随着治疗手段的不断丰富和生物标志物研究的逐渐深入，SMA治疗正从“有效”迈向“优效”。基于本次大会多项研究进展，您认为未来应如何整合高剂量方案、真实世界证据及新型生物标志物，以推动更个体化、精准化的SMA治疗新格局？
早期DMT药物的上市，让我们欣喜的是SMA“有药可治”。随着药物应用的不断普及，目前，SMA的诊疗正从单一的疾病治疗转向全生命周期的健康管理。我们的目标不再是简单地用药，而是为每一位患者构建一个个性化、动态优化的长期支持体系。这一体系的实现依赖于三大维度的协同。1）灵活的治疗策略：治疗方案不再是固定不变的。基于最新证据，我们可以根据患者的年龄、疾病分期和治疗反应，像“爬阶梯”一样动态调整剂量和治疗强度，从而实现真正的个体化精准医疗。2）综合的疗效评估：我们正在超越传统量表，整合血清肌酐等客观生物标志物、功能学指标和患者报告结局，形成更全面、灵敏的评价体系。这有助于我们更早地评估疗效、识别疾病进展，为调整治疗提供坚实依据。3）整合性的全程管理：理想的SMA管理不仅包含药物治疗，更通过MDT融合了康复训练、呼吸营养支持及定期随访，关注患者的心理健康，形成完善的照护网络。其最终目标是让患者在不同疾病阶段都能获得连续性的支持，最大化提高长期生活质量，给患者带来更好的预后。
