作者：秦迪，刘瑶，黄丽红，吉林大学中日联谊医院；王艳华，马杨，吉林省白城市医院

慢性疼痛(Chronic pain，CP)是全球非致命性健康损伤的主要原因。CP患者在临床上不仅表现为持续性疼痛、功能障碍，还可出现疼痛敏感化和疼痛灾难化。它涉及感觉、情感/情绪、认知、记忆和决策能力等众多方面。流行病学调查显示，有25%的CP患者通过酒精自我镇痛，因依赖酒精镇痛而导致酒精依赖(Alcohol dependence，AD)、酒精使用障碍(Alcohol use disorder，AUD)的发生率显著升高。

CP潜在神经生物学机制在于中枢神经系统对伤害性刺激的适应性失调———患者丧失逃避痛苦的驱动力，并经历从感知扭曲(如痛觉敏化)、生理代偿失衡、不适应变化到适应负荷累积的动态神经可塑性过程。而CP和AD 之间存在交互机制，二者存在共享的神经回路，如前岛叶皮层-背外侧纹状体环路、杏仁核-前额叶皮层(Prefrontal cortex，PFC)通路、腹侧被盖区(Ventral tegmental area of the midbrain，VTA)-伏隔核(Nucleus accumbens，NAc)通路、前扣带回皮层(Anterior cingulate cortex，ACC)-导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)通路，以及涉及γ-氨基丁酸(Gamma aminobutyric acid，GABA)/谷氨酸(Nmethyl-D-aspartic acid，NMDA)失衡、促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotropin-releasing factor，CRF)/促炎因子轴激活、内源性阿片系统失调的分子机制。其中，杏仁核涉及编码疼痛情绪、动机和记忆以及疼痛的持续性，在CP、疼痛慢性化，甚至在CP合并AD 中有着重要的作用。

目前CP合并AD机制研究主要基于动物模型，而临床神经影像学证据多聚焦于单一疾病，对CP合并AD 状态下神经网络重塑的临床研究仍存在空白。本文旨在系统整合CP和AD临床证据，如脑成像显示的皮层-边缘回路重组、神经网络动态变化，与前临床进行比较，从而锁定跨层次的神经调节关键节点，为CP合并AD机制解析及干预策略提供理论依据。

1. CP与AD 共病的临床特征

CP患者使用酒精镇痛的作用与血液中酒精浓度呈正相关的。但该类患者长期饮酒则导致AD的发生率增加，这与长期饮酒可导致较低的疼痛阈值以及对疼痛抑制调节不敏感有关。AD也被发现是严重受伤后疼痛严重程度的主要预测因素。临床调查还发现，43%~73%的AUD 人群出现CP，且其止痛药物使用比例明显高于非AUD 患者。

问题饮酒者比一般人群报告更多的疼痛状况，而且对疼痛刺激高度敏感。即便是没有酗酒问题的人群，如果存在酗酒家族史，则比没有酗酒家族史的人对疼痛刺激更敏感。而戒酒者则出现疼痛敏感性增加，进而诱发对饮酒的渴望而再次酗酒复发。这说明疼痛不仅加剧AUD患者的药物依赖风险，还严重影响戒断期的康复进程———疼痛强度与酒精渴求程度呈正相关，且疼痛症状可显著预测治疗期间或治疗后的复饮行为。

CP和AD共病形成的另一种解释是情绪调节。临床发现，患有慢性疾病(背痛、关节炎、纤维肌痛和慢性广泛性疼痛)的患者被诊断出合并抑郁症的发生。情绪调节参与了疼痛合并抑郁的发生，并部分参与了疼痛合并焦虑的发生。情绪调解能力的个体差异体现在维持积极情绪的能力上，这种能力受个人性格、经验、对积极情绪活动的预期与参与度等多种因素影响。此外，情绪失调还与AUD有显著相关性。疼痛引起的奖励/强化回路失调，支持了负面影响和快感缺乏，最终导致药物过度使用，特别对有家族史的人来说，可导致成瘾的发展。基础研究认为疼痛和成瘾状态潜在趋同的基础是，它们在神经适应性驱动的失调神经回路上存在重叠，重点涉及包括杏仁核和前额皮质在内的前脑区域内回路。

2. CP与AD 共病的影像学诊断与评估

2.1 CP和AD 共病可用的影像学手段

CP的潜在神经生物学机制为中枢神经镇痛活性下降、中枢致敏和痛觉过敏及伴随的神经网络重塑。临床常用的神经成像技术包括脑电图(electroencephalogram，EEG)、脑磁图(magnetoencephalogram，MEG)、功能性近红外光谱技术(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)、核磁共振成像技术(Magnetic resonance imaging，MRI)、正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)和单光子发射计算机断层扫描(Single photon emission computed tomography，SPECT)等，但由于EEG、fNIRS 受限于穿透力差，MEG、PET 和SPECT价格高昂，MRI则成为常用的无创技术，其中包括功能磁共振脑成像(task-based functional magnetic resonance imaging，tb-fMRI)、静息状态功能磁共振成像(resting-statefMRI，rt-fMRI)、磁共振灌注成像(perfusion weighed imaging，PWI)等。

通过这些临床方法可以明确，CP合并AD并不能用大脑、脑干或脊髓中的任何单个区域变化来解释，而是多个脑区神经共同驱动的结果。影像学检查发现，慢性腰痛(chronic low back pain，CLBP)患者的PFC 灰质密度和体积减少、功能减退，导致其对中脑PAG 的调控减弱、下行抑制不足，同时CRF释放增加，进一步通过中央杏仁核(central amygdala，CeA)的CRF/谷氨酸能激活PAG，增强下行易化作用，加剧疼痛敏感性。这种病理过程可能涉及杏仁核-PFC-PAG 通路的神经网络重塑。

类似地，AD 患者因多巴胺受体敏感性下降及CRF/去甲肾上腺素系统过度活跃，导致内侧前额叶皮层(MedialPrefrontalCortex，mPFC)功能受损，对杏仁核的抑制减弱，引发杏仁核-PAG环路的异常重组，进而引发焦虑、疼痛敏化和酒精渴求。中脑VTA 与皮质及边缘系统的功能连接异常可能影响CP 和成瘾行为。YU 等发现CLBP患者VTA 与mPFC、ACC 及海马和海马旁回(hippocampus/parahippocampal gyrus，HIP/PHG)的功能连通性降低，提示VTA-HIP/PHG 连接缺陷是疼痛敏感化的神经基础。疼痛强度升高时，中脑皮层连通性阶段性增强，表明多巴胺能VTA 通路可能同时参与疼痛和奖赏调控。

在AD中，PAG与双侧中央前回(Precentral gyrus，PrCG)等区域的连接增强可使饮酒严重程度下降，而内侧眶额叶皮层(Medial orbitofrontal cortex，mOFC)-PrCG 连接增强则导致饮酒行为增强，提示奖赏回路(mOFC)和疼痛回路(PAG)通过物理社交愉悦预期双向调节成瘾。研究发现，AUD人群在皮质系统(前额)和边缘系统的脑熵增加，ACC和岛叶的体积缩小，并与强迫饮酒呈负相关，这与AUD中PFC功能的缺陷有关，导致了情绪调节障碍和决策不良。AUD患者PAG结构异常和静息态功能连接变化，可能通过PrCG间接拮抗性调控饮酒行为，进一步揭示疼痛与奖赏系统在多巴胺能通路上的神经网络交互机制。

2.2 杏仁核形态在CP和AD 中的改变

大量研究显示，杏仁核神经适应性改变在CP合并AD 中具有重要地位，它涉及共病的情绪-情感，信息处理、记忆力、执行力和认知力的损伤，酒精中毒和戒断反应等多方面。其中，CeA 作为边缘系统的核心枢纽，在疼痛感知、慢化进程及情绪调节中具有结构功能异质性。CeA 可分为内侧(Medialamygdala，CeM)与外侧(Lateralamygdala，CeL)亚区，其中CeL 直接接收脊髓-臂旁核的伤害性信号或经后丘脑-基底外侧杏仁核(Lateral subgenual amygdala，BLA)加工的情感化信号，通过GABA能投射调控下游靶区，发挥“疼痛变阻器”作用———CeA-PKC 神经元增强痛觉反应，而CeASom神经元抑制痛觉传递。

临床研究揭示了CP患者的杏仁核形态与功能呈现动态变化，且在不同CP患者或同种CP不同阶段中的变化并不一致。研究发现，慢性偏头痛(Chronicmigraine，CM)患者双侧杏仁核血流灌注均增加，与疼痛失能程度呈正相关，且可能存在降钙素基因相关肽受体介导的突触重塑。CM 患者杏仁核体积较正常人明显增大。左侧杏仁核体积随偏头痛患者的头痛频率提高呈先正后负的动态相关性，而右侧呈持续正相关，双侧体积差异不显著。

对于复杂性局部疼痛综合征患者，左侧杏仁核的体积与疼痛严重性呈正相关。这种改变考虑与双侧杏仁核功能不一致有关，左侧杏仁核主要诱导愉悦的积极情绪，而右侧杏仁核主要负责恐惧和悲伤的负面情绪。而在CLBP患者中，双侧杏仁核体积不同程度缩小。另一项针对亚急性背痛患者为期3年的随访研究发现，慢性持续疼痛组的杏仁核体积均小于CP恢复组和正常对照组，主要是右侧杏仁核形状变薄，且发现阿片受体delta1基因多态性与杏仁核体积改变及CP风险相关，进一步揭示了遗传因素通过皮质边缘环路影响疼痛进程的机制。而在AD 患者的杏仁核体积也显著减少，且再次饮酒者的杏仁核体积显著小于戒断者，提示杏仁核的结构改变削弱对酒精相关刺激的负面情感处理能力，导致渴求增强和抑制控制下降。

2.3 杏仁核功能连接与CP和AD 的关系

CP患者除了存在杏仁核形态变化外，其脑神经fMRI网络连接或动态功能连接还存在实时变化，这种神经网络重塑现象可能通过重塑杏仁核-皮层环路，诱发焦虑、抑郁等共病，并与默认模式网络(Default mode network，DMN)、中央执行网络(CentralExecutive Network，CEN)和突显网络(Saliencenetwork，SN)的三重网络模型相互作用而导致疼痛相关认知情绪障碍，进而加重酒精等物质滥用，提示杏仁核功能连接在CP和AD 共病中具有重要地位。纤维肌痛患者的tb-fMRI显示了异常活跃的杏仁核。

多项基于rt-fMRI研究揭示CP患者的神经网络重塑具有特异性:杏仁核与CEN 核心脑区，如背外侧前额叶(Dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC)功能连接异常增强，且连接强度与疼痛强度正相关：慢性颈痛和CM 患者分别观察到杏仁核与眶额皮层(Orbitofrontal cortex，OFC)、ACC(SN 关键节点)/中扣带回连接增强。在酒精戒断者也观察到杏仁核与中脑(VTA 和丘脑底核)及OFC的功能连接增强，提示跨疾病的共享神经网络重塑机制。这种超连接可能通过放大疼痛信号处理导致中枢敏化，其中mPFC-杏仁核-NAc通路的白质连接已被证实通过负面情感介导疼痛慢性化，并且可能通过多巴胺能调控强化对酒精线索的负面情感处理，从而帮助抑制再次饮酒。

与CEN 连接的过度增强相反，杏仁核与DMN 的协同功能呈现受损特征。CLBP患者杏仁核与DMN 关键节点(mPFC、后扣带回)的连接受损，导致选择性注意和工作记忆调控失效，进而加剧疼痛灾难化。这种网络间平衡失调可能解释CP患者为何同时存在痛觉放大和认知控制能力下降。此外，杏仁核功能连接异常具有时相特异性。在亚急性疼痛向慢性化过渡期，mPFC-杏仁核-NAc通路的白质连接强度可预测病程进展：而CLBP阶段则表现为杏仁核与ACC的功能连接中断。运用tb-MRI、rt-fMRI实现动态网络重组提示了不同病程阶段的干预策略可能需要差异化靶点选择。

3. 非药物性中枢神经系统调节治疗在CP和AD 中的应用

临床上治疗CP和AD 的传统药物治疗主要针对分子靶点，旨在缓解症状。然而，这种方法可能存在依赖性、耐药性、毒副作用风险以及治疗的有限性。基于CP与AD 共病的神经网络重塑机制，如前额叶-边缘系统功能失调、杏仁核-中脑奖赏回路异常，非药物性中枢神经调节技术通过靶向调控特定脑区活动，可能实现双重症状的协同干预。主要包括经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)、深部脑刺激(Deep brain stimulation，DBS)、实时fMRI神经反馈(real-time functional MRI Neurofeedback，rtfMRI-NF)等。这些技术具有低副作用和多靶点作用的优势，为CP和AD/AUD的治疗提供了新的思路。tDCS是通过阳极刺激增强皮层兴奋性或阴极抑制异常活动的一种无创性神经调节治疗。

一项meta分析纳入16项随机对照试验和4项交叉研究(n=664)显示，针对M1初级运动皮质和CEN 核心脑区dlPFC的tDCS治疗(电流强度2mA，和小于2mA)，使用视觉模拟评分、数字疼痛分级法对疼痛进行评估发现，在短期减轻纤维肌痛患者的疼痛强度方面两者表现出显著的效果，且二者之间没有明显的差异。阳性tDCS刺激M1区主要是诱导膜电位去极化，增强NMDA 受体活性，促进长时程增强效应，恢复下行抑制通路功能：此外，tDCS刺激M1和dlPFC还可与ACC、丘脑的功能连接，调节杏仁核、DMN 与额顶网络连接，抑制疼痛情感加工从而镇痛。但研究报道针对tDCS的副作用褒贬不一。

在其中一项亚组分析中还探讨了tDCS镇痛作用的性别依赖性，提示该方法对女性患者治疗更有效。另有一些临床研究提示，tDCS靶点M1或dlPFC均可短期有效缓解老年骨骼肌疼痛、CP及CM，且没有频率累积效应。另一项meta分析(n =899)应用双侧tDCS 方案(包括右侧DLPFC的阳极tDCS和左侧DLPFC 的阴极tDCS方案)(电流强度2mA 或1mA)可显著减少AUD患者对酒精的渴望。这种抑制效果是短期的(4周)，并在干预结束后的几周内逐渐消退。

针对纤维肌痛患者的治疗研究发现，与tDCS相比，rTMS靶点dlPFC具有更大、更持久的镇痛效果。9周10Hz的rTMS可改善复杂区域疼痛综合征的发作强度20%。M1初级运动皮质-rTMS能在短期内减轻FM 患者的临床疼痛并改善了日常功能，并且与vmPFC与M1中央前回、S1体感皮层与右侧下枕叶的静息态功能连接增加，以及杏仁核功能连接之间存在相关性，提示rTMS通过影响CP的神经网络重塑产生镇痛。

应用中频(10Hz)rTMS连续性刺激而非高频(20Hz)单次刺激右侧dlPFC可以减少AUD 的酒精摄入量和一般渴望，而刺激左侧dlPFC无效。然而一项meta分析却显示rTMS靶点dlPFC并没有FM的镇痛效果。这提示rTMS在CP 的临床治疗价值上存在争议。DBS作为一种耐受性好、风险性低的微创技术，也常常被神经外科医生应用于神经性疼痛和伤害性疼痛的治疗中。目前临床优化采用闭环DBS，通过对神经网络重塑的反馈控制来实时调整治疗。

有研究选取不同靶点，如腹侧后外侧核/腹后内侧核、cmPFC、PAG/脑室周围进行DBS治疗，可以在3个月无差别地降低慢性面部疼痛的疼痛水平，安全性良好。然而，SHAHEEN 等进行的荟萃分析却发现，DBS针对不同的疼痛亚组治疗、以及针对不同的大脑靶点刺激均存在效果差异。DBS针对ACC 亚组和PAG 亚组有显著效果，但对VTA和PAG/脑室周围亚组的作用很小，对脑室周围和腹侧后外侧核亚组治疗不确定。DBS对面部神经性疼痛和外伤性疼痛亚组效果明显，对卒中后疼痛、肌张力障碍疼痛和帕金森相关疼痛亚组效果中等，而对慢性丛集性头痛亚组效果弱。

此外，SHAHEEN 等还对物质成瘾进行了meta分析，结果显示，DBS对成瘾(临床评分降低56%)以及早期戒断复发(由85%下降至8%)均有良好影响。并且，DBS可能对45 岁以上的患者更有效，其中对AD效果显著。这些研究显示DBS可能成为CP合并AD共病治疗的有效途径。rtfMRI-NF是1995年提出的一种训练受试者自主调节大脑神经活动的无创性新技术。而情绪调节是它目前研究最广泛的领域之一，重点区域包括杏仁核、前脑岛和ACC 等。

有临床研究使用fMRI--NF训练对杏仁核进行调控，可以减少睡眠障碍、改善情绪调节，间接管理慢性纤维肌痛，也成为涉及外周和中枢神经失调的慢性疼痛综合征的潜在治疗方法。fMRI-NF 刺激额叶皮层(ACC、dlPFC、岛叶)可减少部分AUD患者对酒精的渴望，预测rtfMRI下调AUD 患者的神经元活动似乎是可行的。相较于rTMS、DBS等传统方法，rtfMRI-NF具有更高的空间分辨率，并能更准确定位杏仁核亚区，更适合调控深部脑区，对于CP和AD均有积极的治疗作用。

4. 总结与展望

临床研究显示，杏仁核体积与功能连接的动态变化、前额皮质调控能力下降以及皮层-边缘系统白质连接异常，是CP与AD 共病状态下神经网络重塑的关键标志，结果与前临床研究结论一致。这些多脑区神经网络的核心作用为靶向治疗提供了关键切入点。但也面临两大局限:其一，由于CP和AD的复杂性，神经影像学对共病机制的研究尚处早期，缺乏标准化方法、动态网络分析以及对于两种疾病共病的脑神经变化的综合研究：其二，非药物中枢调控疗法(如tDCS、rTMS、DBS)虽在单病治疗中效果良好，但对共病的协同干预效果及长期稳定性仍需验证。

因此，未来的机制研究可以整合基因组学、代谢组学数据，实现跨学科研究，进一步揭示共病状态下分子机制-神经网络-行为学之间的相互作用：可以通过多模态神经影像，如静息态fMRI联合PET代谢成像，动态追踪共病神经网络重塑过程。治疗方面，可以通过非侵入性技术的结合，聚焦对杏仁核的抑制性调控，增强mPFC 与杏仁核的功能连接，特异性阻断CeA 的谷氨酸能超活化，减少痛觉敏化和酒精奖赏效应，缓解疼痛相关负性情绪并降低酒精渴求，以实现共病的治疗。最终实现从机制解析到精准干预的转化突破。

来源：秦迪，王艳华，马杨，等.神经网络重塑在慢性疼痛合并酒精依赖中的临床研究进展[J].中国实验诊断学，2025，29(08):973-979.DOI:CNKI:SUN:ZSZD.0.2025-08-016.