何璐羽^1,3 李维梅¹ 杨乐医^2,3 王贺波^1,2,3,4△

（1华北理工大学研究生学院；2河北医科大学研究生学院；3河北省人民医院神经内科；4河北省脑网络与认知障碍疾病重点实验室）

CPSP是一种慢性疼痛综合征，约45.8%的CPSP病人在卒中事件3个月内被诊断，少数病人甚至可在卒中1～6年后出现CPSP，但可能持续存在，甚至表现为终身疼痛。CPSP在发病、临床表现、疼痛强度及体征方面一致性差，不同病人的表述差异很大，为其临床研究带来较大困难。流行病学调查显示，CPSP患病率为1.0%～12.0%，不同部位受损，发生率略有不同。有关CPSP发病年龄、性别和病灶部位的研究目前尚未得到一致的结果。

CPSP病人可表现为自发痛、诱发性疼痛和感觉异常。疼痛部位通常与其中枢感觉系统受损区域一致。其疼痛性质有多种，如烧灼样、针刺样、压迫样、电击样或冰冻痛甚至撕裂样感觉，疼痛程度也有着较大跨度。部分病人还伴有肢体麻木、蚁行感等感觉异常及肌肉僵硬或运动障碍等表现，严重者出现持续性重度疼痛，对病人工作、生活造成影响，甚至使病人出现焦虑、抑郁和睡眠障碍等情绪及心理问题，更会诱发抑郁和焦虑共病现象。

由于CPSP存在临床异质性，目前尚无统一诊断标准。目前多采用Klit等提出的诊断标准，该标准分为强制性标准和支持标准。强制性标准包括：①与中枢神经系统病变相对应的肢体疼痛；②存在脑卒中病史，卒中时或卒中后出现疼痛；③影像学病变证实中枢神经系统病变，或查体发现与病变相对应的肢体阴性或阳性感觉体征；④排除其他原因的疼痛（如伤害性或周围神经病理性疼痛），或认为其他原因的可能性很小。支持标准包括：①与运动、炎症或其他局部组织损伤无关；②疼痛多被表述为烧灼感、冷痛、电击样痛、酸痛、压迫、刺痛和针刺感；③触觉或寒冷引起的诱发性疼痛或感觉障碍。

脊髓丘脑束是中枢感觉系统的重要组成部分，脑卒中造成脊髓丘脑束损伤可导致痛温觉减退或缺失，也可导致反常的CPSP。CPSP的发病机制有多种假说，包括中枢去抑制化、中枢敏化以及离子通道异常假说等，但均未得到公认，目前多认为可能由多种机制共同参与。

丘脑是感觉系统中继核团，丘脑腹侧和后前枕部、岛叶后部、内侧顶盖参与伤害性感觉处理，这些部位损伤更容易出现CPSP。对于周围神经病理性疼痛的发病机制，安建雄等提出“全神经损伤假说”，即周围神经损伤引起的周围性NP可引起包括大脑、脊髓、神经节和对侧周围神经在内的广泛结构改变和功能障碍。但作为CPSP最常见的类型，丘脑痛动物实验研究并未发现类似现象，提示两者发病机制可能存在差异。临床实践中，脑内中枢感觉系统受累部位的不同，CPSP临床表现亦不相同，其潜在的发病机制可能存在差异。

1.自发痛

自发痛是CPSP病人最常见的临床表现，无明确外界刺激即表现为持续或间歇性疼痛。有学者认为脑卒中感觉传导通路受损，去神经传入继发神经元环路发生改变，随着时间的推移中枢神经细胞发生可塑性变化，中枢感觉通路神经元自发性异位放电可能是CPSP自发痛的潜在机制。

Kuan等破坏大鼠丘脑外侧核团后发现嘌呤受体P2X配体门控离子通道7（P2X7R）表达增高并异常激活小胶质细胞，促进了白细胞介素-1β（IL-1β）、脑源性神经营养因子等生物因子释放介导炎症反应，通过钙离子通道促进谷氨酸释放，神经细胞兴奋性增高。大鼠脑电图可见丘脑内侧核团（MT）及前扣带回皮质（ACC）自发性脑电图活动发生显著改变，考虑ACC-MT通路去抑制化异常激活，与大鼠持续性疼痛行为相关。

有研究表明前额叶皮质编码并调控自发痛，Ma等建立大鼠自发痛模型，发现前边缘叶皮质（PL）中存在特异性编码自发痛的神经元群，PL神经元电生理兴奋性与自发痛程度正相关，可诱发并加剧大鼠自发痛。这些特异性编码自发痛的神经元与自发性异位放电神经元之间的调控关系，尚需进一步研究确定。

2.诱发性疼痛

除了特征性自发痛，CPSP病人多存在诱发性疼痛即痛觉超敏/过敏，正常非伤害性刺激被感知为疼痛，或轻微疼痛刺激被感知为剧烈疼痛，严重影响CPSP病人日常生活甚至影响病人的身心健康。伤害性感觉神经纤维对传入的反应性增加被认为是诱发疼痛的基础。参与伤害性反应处理的丘脑腹侧核群、后岛叶及大脑皮质，伤害性神经元兴奋性增高，早期即可表现为感觉过敏。最早由Head和Holmes等提出的去抑制化理论经过修订及补充，目前认为丘脑外侧核群病变致使丘脑内侧核群抑制性神经通路阻断，丘脑内侧核群去抑制化，神经元异常兴奋，对疼痛刺激反应性增高，临床表现为痛觉超敏/过敏。

Lu等在大鼠实验中发现嘌呤受体P2X配体门控离子通道4受体（P2X4R）介导中枢去抑制化提高大鼠神经元反应性，大鼠对疼痛刺激产生缩爪、舔爪等阳性体征，引发痛觉过敏。有研究认为丘脑损伤后，离子通道活性改变参与痛觉超敏的形成。Fang等在出血性卒中大鼠模型中发现，铁离子超载增加VPL神经元组蛋白去乙酰化酶（HDACs）表达水平，HDACs促进组蛋白H3与电压门控钾通道亚家族成员2（Kv1.2）的编码基因电压门控钾通道亚家族A成员2（KCNA2）启动子区域的结合，抑制Kv1.2的表达。丘脑腹后外侧核（VPL）神经元电压门控钾通道电流减少，神经元兴奋性增高，大鼠机械性疼痛阈值显著下降，出现痛觉超敏。

神经炎症参与中枢致敏化，可进而引起痛觉过敏。大鼠丘脑出血CPSP模型中，炎性因子趋化因子C-X-C-基元受体4（CXCR4）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平明显升高，MCP-1与趋化因子C-C基元受体2（CCR2）结合直接促进兴奋性递质谷氨酸与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）信号传导，提高神经元反应性，大鼠后爪痛觉超敏反应显著增高，提示神经炎症通过介导中枢致敏化在痛觉超敏发挥作用。Gritsch等采用小鼠VPL注射胶原酶的出血性CPSP模型研究发现，术后2天两组小鼠对伤害性-2℃冷刺激缩爪反应增强，且可持续12天。14天后CPSP小鼠在非伤害性18℃冷刺激环境停留时间明显少于在30℃冷刺激环境停留时间，提示VPL的单侧病变可产生持久性较强的冷刺激超敏反应以及冷异常性疼痛。有关CPSP诱发性疼痛的机制较为复杂，仍需在动物实验中明确。

3.感觉异常

CPSP的其他感觉异常包括灼烧感、麻木以及痛温觉减退。一项大型队列研究发现，卒中后感觉障碍病人出现CPSP的发病率为9.9%，其中约58.8%表现为烧灼性疼痛。上述CPSP病人的神经电生理检查中可发现体感诱发电位均提示异常，出现皮肤交感损害的病人约70.6%。考虑病变累及岛叶和接收背侧丘脑感觉信号的前扣带皮质，岛叶温度觉输出以及与温度调节相关的边缘网络失衡，温度整合功能丧失，从而对无害温度产生烧灼感。

Boivie等对27例CPSP病人躯体感觉异常进行了分析，发现85%病人在温度0～50℃范围内存在感觉障碍，当温度超出以上阈值范围时，病人均可感受到烧灼感。影像学可见病变部位多位于丘脑腹后核（VP）。VP接收内侧丘系、脊髓丘系痛温觉信号并传导至感觉皮质区的中继站，该通路功能减退，则病人出现温度觉障碍，具体机制尚需进一步研究。

4.情绪心理问题

边缘系统损伤可引起5-羟色胺（5-HT）信号传导异常，导致情绪及自主神经失调，出现睡眠障碍、情绪不稳定。部分CPSP病人伴随的精神心理功能异常等合并症，亦可能与边缘系统受损有关。

Shi等制备出血性CPSP大鼠模型，应用迷宫测试和旷场实验评估焦虑，新奇摄食实验、强迫游泳实验以评估抑郁，研究发现旷场实验中大鼠位于中心区的时间和行进距离显著减少，新奇摄食实验的摄食潜伏期及强迫游泳试验不动时间均延长，提示CPSP大鼠存在焦虑、抑郁。该研究认为卒中后激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）/核苷酸结合寡聚结构域样受体热蛋白域相关蛋白3（NLRP3）信号通路，通过介导炎症级联反应及氧化应激，促进神经元可塑性改变，改变前扣带皮质和前额叶皮质等大脑区域功能，导致CPSP大鼠焦虑、抑郁行为明显。CPSP的发病机制仍存在很多不明之处，而其伴随情绪心理问题的机制更为复杂。

1.非侵入性治疗

（1）重复经颅磁刺激（rTMS）

rTMS是一种常用的可调性非侵入性经颅磁刺激技术，通过产生一种足以使皮质表面轴突去极化的电场，从而激活大脑皮质，对CPSP有一定疗效。

Zhao等采用10Hz频率，80%静息运动阈值（RMT）强度的rTMS刺激初级运动皮质（Ml），每日1次，每周6天。治疗3周后rTMS组数字分级评分法（NRS）评分下降20.29%，远高于空白对照组的0.49%；rTMS组中文版简化McGill疼痛问卷（SF-MPQ-2）下降22.25%，亦明显优于空白对照组的3.02%，表明rTMS在缓解CPSP疼痛过程中发挥一定作用。

在既往研究中Mohammad以参数为10Hz，80%～90%RMT对疼痛对侧M1区进行rTMS刺激，3～5天1次，共治疗5次，平均治疗时间21天。根据受试者疼痛日记平均疼痛评分发现总体疼痛评分由7.0降至6.3，其中约42.8%疼痛减轻18%～26%，疼痛得到一定程度缓解。治疗后冷阈值下降13.8℃，冷痛阈值由15.6℃降至5.6℃，温阈值上升7.8℃，温度觉过敏明显改善。

但de Oliveira等的研究并未发现CPSP病人可从rTMS治疗获益，采用10Hz频率、120% RMT强度的rTMS对运动前区皮质（PMC）/前额叶背外侧皮质（DLPFC）进行刺激，2周后病人视觉模拟评分法（VAS）评分、神经病理性疼痛问卷评分、汉密顿抑郁量表（HAMD）评分未明显降低，提示PMC/DLPFC行rTMS未能缓解CPSP的疼痛和焦虑症状。

Liu等对6项共纳入288例CPSP病人rTMS治疗的随机对照试验进行了荟萃分析，结果提示rTMS可有效缓解CPSP疼痛，改善肢体运动。尽管如此，该荟萃分析中的RCT试验多为小样本，且有关CPSP病人rTMS刺激的部位、强度、频率并未达成一致，尚需高质量、大样本随机对照研究证实。

（2）经颅直流电刺激（tDCS）

tDCS通过向大脑输入微弱的恒定直流电流，选择性影响局部区域钠、钙离子通道活性来调节神经元的兴奋性，在多项研究中被发现可改善CPSP症状。

周权等在CPSP病人应用常规药物治疗基础上，对半数病人M1区加以1.4mA电流强度的单靶点tDCS治疗，每日1次，单次持续20分钟。4周后tDCS组VAS平均分下降3.96，疼痛缓解有效率96.08%，明显高于对照组的82.35%。匹茨堡睡眠质量指数（PSQI）平均下降6.61分，高于对照组的4.28分，表明tDCS较大程度改善了CPSP病人的疼痛、睡眠障碍和日常活动质量。

Baik等采用2mA强度tDCS对CPSP病人M1区治疗，每日20分钟，每周5次，持续2周。治疗完成1周后，对tDCS组进行独立分析时发现简明疼痛评估量表（BPI）评分均值由治疗前的71降至治疗后的68.55；贝克抑郁量表（BDI）均值降低6.81分；欧盟5维健康量表（EQ5D）由11.18降至10.55，证实tDCS对CPSP疼痛、抑郁及生活质量的改善发挥作用。但仍需要进一步研究，以了解tDCS在CPSP中的潜在益处。

最近双靶点tDCS改善疼痛作用引起学者们广泛关注，邱义等对M1及DLPFC同步刺激的镇痛效果及优势进行了研究，结果发现与假刺激组相比，双靶点tDCS对中等强度短时热痛、辣椒素诱发的持续性疼痛以及压痛阈值具有显著的调控作用，且优于单靶点tDCS组；受试者疼痛恐惧量表评分越高，双靶点tDCS的镇痛效果越好；为其潜在应用及发展方向提供新思路。

tDCS总体较为安全，但有研究认为tDCS发挥镇痛作用可能存在时间依赖性，对CPSP疼痛产生短期影响，未来需进一步延长治疗时间以探究tDCS长期影响及有效性。

2.侵入性治疗

（1）脑深部电刺激（DBS）

DBS是一项常见的侵入性外科方法，将刺激电极靶向植入目标区域，连接脉冲发生器调节刺激幅度、脉冲频率，可缓解CPSP病人疼痛症状。

Elias等曾对CPSP病人病变同侧行DBS治疗，分别于术前、术后行NRS评分，发现75%病人术后NRS评分相较于基线时期下降≥50%，术后33个月41.6%病人仍可保持下降程度≥50%，为DBS可长期减轻CPSP疼痛提供依据。

Nowacki等研究在CPSP病人VP、丘脑中外侧核团（CL）处植入导线，VP处以50Hz频率，200μs脉冲宽度，0.5～1.0mA强度或130Hz，90μs，0.7～1.5mA刺激；CL处设为1000Hz频率，90μs脉冲宽度，2～4mA强度。术后VAS评分均值由8.1降至3.7。12个月后随访中半数病人VAS评分降低≥50%。

据统计DBS有效率为25%～60%，但既往研究中其疼痛的改善程度各不相同，导致结果存在差异，有待高质量、前瞻性研究证明其有效性。

（2）脊髓电刺激（SCS）

SCS阻断中枢上行和下行传导通路间异常伤害性信号的传递，发挥镇痛作用。

一项多中心研究中，在CPSP病人颈-胸或胸-腰椎交界处插入导线，以25～50Hz频率，210μs脉冲宽度刺激5～7天。疼痛评分均值由8.1降至4.7，其中49%病人疼痛评分下降≥50%，15%病人下降30%～49%，36%下降<30%，末次随访中疼痛评分平均下降41.4%，较前有所反弹但仍可提示SCS明显减轻CPSP病人疼痛程度。

Aly等在难治性CPSP病人颈椎或胸椎植入单根导线，参数设置为31Hz频率，210μs脉冲宽度，1.5～3V振幅，虽然半数病人疼痛缓解有限，但30%病人术后VAS评分降低≥50%，20%病人术后VAS评分降低30%～49%，VAS评分中位数由8.0下降至6.0，改善程度明显，提示SCS或可成为难治性CPSP的潜在治疗方案。

但由于目前多为回顾性和小样本量研究，需要多中心、大样本前瞻性随机对照研究为SCS对CPSP的疗效提供更有力的证据支持。

3.脑机接口

脑机接口（BCI）是一项前沿技术，涉及神经科学、信号处理、生物医学传感器、硬件等多学科多个研究领域。可分为侵入式、半侵入式和非侵入式等多种形式，目前已被应用于脑卒中病人疼痛、认知功能及肢体运动功能的康复治疗。

Al-Taleb等采集中枢性疼痛病人脑电图信号、疼痛日记、疼痛问卷、访谈等数据，通过训练受试者上调脑电α波段，降低θ、β波段，平均持续治疗6.9周后，80%受试者疼痛明显减轻，提示BCI可能成为中枢性疼痛新的治疗方法。随着研究的不断发展，BCI或可成为CPSP潜在治疗方式。

4.其他治疗

包括中医治疗、康复治疗、心理治疗等。包括针灸在内的中医治疗在临床上得以广泛应用，对NP具有一定改善作用。康复治疗是NP治疗方式之一，多用于辅助药物治疗。心理治疗包括认知行为疗法、正念冥想、催眠疗法等，作为其他疗法的补充方式，多与其他治疗方式联合应用。

CPSP对病人生活质量产生负面影响，目前CPSP发病机制尚未完全阐明，我们认为多种机制共同参与了此病的发生、发展。在治疗管理上，早期健康管理及卒中预防可一定程度减少不良事件发生；单一疗法可能不足以呈现最佳效果，对于药物治疗无效的CPSP病人，非药物治疗显现出较为积极、有效的治疗效果。未来研究方向或需聚焦于CPSP的机制、新兴治疗方式的研发与应用以及临床研究进展等方面，以提高治疗效率并减轻病人经济负担。