慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus host disease，cGVHD)是异基因造血干细胞移植后常见且严重的并发症,发生率为30%-70%¹。贝舒地尔是一种口服高选择性ROCK2抑制剂，其通过独特的双重机制——调控免疫炎症和预防/逆转纤维化，为cGVHD的治疗提供了新的武器²。2025年发表在Blood Adv（IF=7.1）的ROCKreal研究采用创新的目标试验模拟设计以贴近随机对照试验（RCT），证实贝舒地尔相比最佳可及疗法（Best Available Therapy，BAT）在疗效和安全性方面均有明显优势³。现将研究主要内容整理如下，并邀请北京大学人民医院莫晓冬教授解读，以飨读者。

ROCKreal研究设计和目的：采用目标试验模拟比较贝舒地尔和BAT的疗效和安全性³

ROCKreal研究采用目标试验模拟方法，即采用类似RCT的方法来估计因果效应（图1）。研究纳入美国8个中心的196例cGVHD患者（共358个治疗线），旨在评估贝舒地尔对比BAT（芦可替尼、甲氨蝶呤、西罗莫司、霉酚酸酯、利妥昔单抗、伊布替尼等）治疗≥12岁且既往2-5线治疗失败的cGVHD患者的疗效和安全性。主要终点是6个月时的ORR,次要终点是1年无失败生存（FFS）率。

图1 ROCKreal研究设计

两组患者的基线特征如表1所示，贝舒地尔组患者的中位年龄较BAT组更高、既往中位治疗线数更多以及芦可替尼经治的患者比例更高。

表1 患者基线特征

研究结果表明，在接受2-5线治疗后仍进展的cGVHD患者中，贝舒地尔在主要及关键次要终点上均展现出显著且具有临床意义的优势。

主要终点：与BAT相比，贝舒地尔组6个月时的ORR相对改善44.2%³

与BAT相比，贝舒地尔显著改善了cGVHD患者6个月时的ORR（38.7% vs. 26.8%, P=0.031），相对改善为44.2%；缓解率的绝对增幅为11.9%（相对改善为44.2%）（图2），即每100例患者接受贝舒地尔治疗，6个月时获得疾病缓解的患者较BAT组多12例。

图2 6个月时的ORR比较

次要终点：与BAT相比，贝舒地尔组1年FFS率显著更高³

与BAT相比，贝舒地尔显著改善了cGVHD患者1年FFS率（61.2% vs. 47.8%, P=0.032），两组间差异为13.5%（P=0.032）（图3），即贝舒地尔能显著降低治疗失败事件发生率。

图3 1年FFS比较

中位治疗持续时间：贝舒地尔组为11.3个月，长于BAT组³

贝舒地尔组患者中位治疗持续时间为11.3个月，高于BAT组的8.5个月（图4）。

图4 中位治疗持续时间比较

安全性结果：贝舒地尔组的不良事件（AE）发生率低于BAT组³

安全性分析进一步巩固了贝舒地尔的治疗价值。贝舒地尔治疗线中任何AE的发生率低于BAT组（27% vs.36%）（图5）; 治疗线数为3-6时，每100 LOT年的AE发生率【总AE数/总暴露时间）×100】，贝舒地尔组为41.2%，BAT组为51.3%。在对AE的严重程度原因分析中，贝舒地尔组“危及生命”的AE发生率更低（2% vs.16%）。

图5 治疗线中任何AE的发生率比较

综上所述，这项真实世界研究证实了贝舒地尔相较于BAT，在对至少2种既往治疗线无效或无法维持应答的cGVHD患者中的疗效更优。此外，ROCKreal研究6个月时的ORR和1年FFS与ROCKstar试验结果一致。因此，本研究支持贝舒地尔作为一线治疗失败的cGVHD患者的一种有效且安全性良好的治疗选择。

专家点评

cGVHD患者承受着巨大的疾病负担，具有高发病率和死亡率等特点。尽管现有药物日益增多，但许多一线治疗失败的cGVHD患者仍长期受疾病困扰，生活质量差，且对治疗不耐受。贝舒地尔是一种高选择性ROCK2抑制剂，目前被广泛用于cGVHD的治疗。ROCKstar及其随访研究证实，贝舒地尔长期治疗的中位持续缓解时间可达77周(~20个月)，肿瘤复发率<3%且耐受性良好^4-5。因此，临床治疗中应坚持贝舒地尔长期用药，以稳定疗效，进而实现持续深度缓解。基于ROCKstar等研究结果，2025 CSCO《造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》推荐贝舒地尔作为cGVHD的二线治疗药物，I级推荐⁶。

ROCKreal研究提供了高级别的真实世界证据，证实贝舒地尔对于多线治疗失败的cGVHD患者，其疗效显著优于临床医生选择的各类BAT方案，进一步夯实了贝舒地尔治疗cGVHD的临床地位。与ROCKstar研究相比，ROCKreal研究中贝舒地尔组患者芦可替尼经治比例更高，这可能意味着该组患者cGVHD疾病更晚期、应答可能性更低。此外，患者年龄也稍年长。尽管存在这些差异，贝舒地尔在ROCKreal研究中仍显示出显著的临床获益，这进一步印证了其在ROCKstar研究中观察到的疗效。

与BAT相比，贝舒地尔6个月时的ORR改善了44.2%；在改善1年FFS方面也显示出有益效果，这可能预示着更好的疾病控制。ROCKreal研究中贝舒地尔组中位治疗持续时间为11.3个月。该研究的一个重要启示在于，临床医生在cGVHD的管理过程中，应致力于确保足程治疗，以帮助患者达到并维持深度缓解，这也是cGVHD的疾病特点和治疗目标所决定的。cGVHD由免疫炎症介导，是以纤维化为病理性改变的慢性系统性疾病，其长期治疗目标是建立免疫耐受，疾病症状不再复发或无明显加重⁷。实现这一目标并非简单地“压制”免疫系统，而是将其功能状态由“攻击”引导至“忽略”与“接受”。这种功能重塑，远比短期的炎症控制更为复杂，恢复和维持免疫稳态是一个需要长期治疗方能达成的过程。因此，临床实践中应确保足疗程治疗，避免过早停药，cGVHD的本质是一场“马拉松”而非“冲刺”。在疾病的长期管理期间，选择一个能够长期有效控制疾病、且耐受性良好的治疗方案，是决定患者最终能否跑赢这场“马拉松”的关键。

cGVHD患者需要长期随访和规范管理，贝舒地尔凭借其抗炎和预防/逆转纤维化双重机制及良好的疗效和安全性，成为了医生和患者在漫长治疗道路上可以信赖的“长期伙伴”。

专家简介

莫晓冬，医学博士

北京大学人民医院血液科主任医师，副教授

博士研究生导师

北京市“青年拔尖人才”

北京市“高层次创新创业人才”

北京市通州区“杰出青年科技人才”

第一/通讯作者发表SCI论文90余篇

中国医药教育协会转化医学专委会委员

北京癌症防治学会造血干细胞移植专委会委员

作为主要完成人获国家科学技术进步奖二等奖、中华医学科技奖一等奖、教育部科学技术进步奖一等奖等奖项

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MAT-CN-2516853/V1.0/2025.10