在精准医疗时代，免疫靶向药物的引入使急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的预后得到了明显改善。对于费城染色体阴性B-ALL（Ph-B-ALL）患者，虽然免疫靶向药物整合进入了其治疗体系，但目前多疗程化疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍然是主体治疗框架，多疗程化疗的累积毒性和allo-HSCT相关并发症依然会影响患者的总体生存和生活质量。

多项研究表明，在快速达到深度缓解的B-ALL患者中，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和allo-HSCT在无白血病生存期（LFS）和总生存期（OS）方面没有显著差异。然而由于auto-HSCT不存在移植物抗宿主病（GVHD），因此auto-HSCT相较于allo-HSCT在提升患者生活质量方面展现出天然优势。

近年来CAR-T细胞疗法发展迅速，CAR-T细胞治疗在复发难治B-ALL患者中展现出高达约80%的缓解率，且高比例患者获得可测量残留疾病（MRD）阴性的深度缓解。然而约50%以上的复发难治B-ALL患者在CAR-T细胞治疗后再次出现复发，这是目前CAR-T细胞治疗领域最大的挑战之一。因此CAR-T细胞疗法的最佳介入时机和治疗策略仍需进一步探索。

早前在2023年4月，国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院血液科吴德沛教授、薛胜利教授课题组在中科院1区TOP期刊Blood Cancer Journal上发表了题为“Safety and Efficacy of CD22 and CD19 CAR-T Bridging Auto-HSCT as Consolidation Therapy for AYA and Adult B-ALL”的研究论文。该研究探索了前线使用靶向CD22和CD19 CAR-T序贯治疗桥接auto-HSCT治疗B-ALL的安全性和有效性（图1）。治疗方案充分利用CAR-T细胞深度清除肿瘤细胞的效能和auto-HSCT的优势，降低复发率和治疗相关死亡率，最终改善患者的LFS、OS以及生活质量，初步结果令人鼓舞¹。

图1 CD22和CD19 CAR-T序贯治疗桥接auto-HSCT流程图

然而，auto-HSCT中使用的清髓性预处理方案可能会清除CAR-T细胞，在auto-HSCT后进行第二次CAR-T细胞输注可以弥补因清髓性预处理方案导致的第一次CAR-T细胞的损失。此外，清髓方案可能为第二次CAR-T细胞建立有利的免疫环境，从而可能延长CAR-T在体内的存续时间。因此该研究团队对先前的治疗方案进行了改良，在自体造血干细胞回输后的第2天进行第二次CAR-T细胞输注，创新性地提出了序贯CD22/CD19 CAR-T联合auto-HSCT及再次序贯CD22/CD19 CAR-T治疗的“三明治”方案（图2）。

图2“三明治”方案流程图

2025年11月，该研究团队在美国癌症学会会刊Cancer期刊上发表了题为“A Phase II Trial of a “Sandwich” Strategy: Sequential CD22/CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cells Therapy Combined with Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Philadelphia Chromosome–Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”的研究论文，该研究为一项单中心II期临床研究，评估了“三明治”方案在Ph阴性B-ALL患者中的有效性与安全性，受试者包括无法或拒绝接受allo-HSCT的青少年、青年及成人患者²。

有效性：中位随访28个月，患者的中位OS和LFS均尚未达到。2年OS率与LFS率分别为97%(95% CI:90%–100%)和72%(95% CI:58%-90%)（图3a-b）。所有完成“三明治”方案治疗的35例患者均存活。“三明治”治疗方案后，多参数流式MRD的持续阴性率达80%，IgH重排二代测序MRD的持续阴性率达70%（图4）。根据细胞遗传学分层，高危和标危患者的OS和LFS未见显著差异（图5a-b）。与该中心同期allo-HSCT外部对照组相比，“三明治”方案展现出更优的OS和相当的LFS（图6a-b）。

图3 长期生存结果。a OS曲线；b LFS曲线

图4 治疗反应

图5 高危和标危患者OS和LFS曲线。a 高危和标危患者OS曲线；b 高危和标危患者LFS曲线

图6 “三明治”方案组和allo-HSCT组生存结果。a “三明治”方案组和allo-HSCT组OS曲线；b “三明治”方案组和allo-HSCT组LFS曲线

安全性：治疗过程中未观察到任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和严重的（≥3级）细胞因子释放综合征（CRS）。无患者出现治疗相关死亡。

该项创新性治疗方案整合了四大关键优势：（1）借助CAR-T细胞疗法联合auto-HSCT，缩短了多疗程化疗的使用，弱化长疗程化疗潜在相关毒性；（2）第一次CAR-T细胞治疗可以在auto-HSCT前有效清除MRD，为auto-HSCT创造有利条件；（3）auto-HSCT规避GVHD，降低非复发死亡率，提高患者生活质量；（4）第二次CAR-T细胞输注可弥补因清髓性预处理方案导致的第一次CAR-T细胞损失，并建立起CAR-T细胞长期免疫监视的功能。

“三明治”方案的结果令人鼓舞，表现出了优异的有效性和安全性，改善了患者的总体生存和生活质量。这一创新疗法显示出“无allo-HSCT”方案治愈B-ALL的潜力。