内分泌耐药乳腺癌中PIK3CA突变的临床病理特征及对预后影响
编者按
雌激素
受体（ER）阳性乳腺癌是乳腺癌的主要亚型，其主要治疗方式为内分泌治疗。然而内分泌治疗后约有30%的患者会出现耐药进展，其中多数仍存在ER表达1。PI3K/AKT/mTOR通路过度激活是此类患者耐药的主要机制之一。PIK3CA负责编码PI3K，该基因突变会导致PI3K/AKT/mTOR通路过度激活，瑞典一项回顾性研究分析了ER+/HER2-乳腺癌患者原发性肿瘤及复发性肿瘤中PIK3CA突变的临床病理特征以及相应的预后影响，为临床正确认识PIK3CA突变提供了参考2。
PI3K/AKT/mTOR通路过度激活与ER+/HER2-乳腺癌内分泌耐药密切相关。PI3K是位于该通路上游的主要位点之一，属于脂质激酶家族，参与细胞增殖、信号传导、代谢等常见的分子途径，并可在没有雌激素的情况下驱动ER重新激活3。PIK3CA基因可编码PI3K的p110α催化亚基，其突变可造成PI3K过度激活，驱动内分泌治疗耐药。临床中，PIK3CA突变存在于40%的ER+/HER2-乳腺癌中，是不良预后因素之一4,5。目前，PIK3CA突变与乳腺癌的肿瘤分级、组织学亚型的关联等尚无定论。PI3K抑制剂相关的SOLAR-1研究仅分析了原发肿瘤灶相关数据，并未分析转移灶PIK3CA状况6。另有荟萃分析显示原发灶与转移灶样本间PIK3CA突变存在约10%的差异，从而提示了对复发乳腺癌再次检测的必要性7。目前，内分泌耐药乳腺癌的复发肿瘤与原发肿瘤间PIK3CA突变差异尚不清楚；PIK3CA突变与临床病理特征、预后关系也有待进一步验证。因此，瑞典研究者开展了一项回顾性研究，分析内分泌耐药乳腺癌PIK3CA突变状况，以提升对耐药机制的理解2。
研究设计
该研究回顾性纳入2008年-2012年在瑞典卡罗林斯卡大学医院（Karolinska University Hospital）确诊的内分泌耐药乳腺癌患者。要求入组患者为ER+/HER2-原发乳腺癌患者，在内分泌治疗5年内出现ER+肿瘤复发，此类患者定义为内分泌耐药。排除既往乳腺癌、双侧乳腺癌、确诊时IV期乳腺癌、新辅助治疗患者、HER2+原发肿瘤、原发肿瘤大小＜5mm患者、不耐受内分泌治疗患者。
研究将患者分为两个队列，队列1为2010-2011年评估患者，队列2为2009年和2012评估患者。队列1用于建立假设，队列2用于验证研究结构。共62例患者纳入研究，原发性肿瘤58例，复发性肿瘤54例；队列1 18例，队列2 44例。其中50例完成了原发肿瘤与复发肿瘤匹配。复发部位包括22例同侧复发、5例对侧非导管原位癌（DCIS）、14例对侧DCIS、21例远端转移。在所有入组的62例患者中，有50%（31/62）存在PIK3CA突变，40%（23/58）的原发性肿瘤和48%（26/54）的复发性肿瘤存在突变。
研究收集了患者电子病历中的病理数据、治疗信息、疗效、副作用和随访超过5年的结果，并对患者原发肿瘤灶、复发肿瘤灶以及无肿瘤淋巴结（正常种系对照组）组织样本进行DNA提取、测序与分析。研究主要结果为总生存期，次要结果为乳腺癌特异性生存期（BCSS）。
研究结果
在所有入组患者中，原发肿瘤伴PIK3CA突变较无突变患者淋巴结阳性比例显著更多（73.91% vs 20.00%，p=0.000088）、辅助化疗比例更高（73.91% vs 37.14%，p=0.0079），如年龄、复发状态、Ki67状态、组织学分级、肿瘤大小、HER2状态、TIL评分等其他临床病理特征则无显著差异。
复发肿瘤伴PIK3CA突变者较无突变者的原发肿瘤Ki67评分具有显著差异（p=0.028），若以Ki67＞20%为阈值则显著差异仍存在，但若以Ki67＞15%为阈值则无显著差异。复发肿瘤伴PIK3CA突变较无突变患者的原发肿瘤HER2 IHC评分及HER2状态存在显著差异。此外，复发肿瘤中，对侧非DCIS、远端转移肿瘤的PIK3CA突变的频率显著更高（p=0.037）。
在存在PIK3CA突变的31例患者中，71% (22/31)为热点突变，原发肿瘤突变患者中这一比例为65%（15/23），复发肿瘤突变患者中则为69%（18/26）（图1）。总共112个肿瘤样本，有49个突变样本中共存在21个突变，其中17个为非热点突变。最常见的热点突变为His1047Arg，占所有突变样本的27%；其次为Glu545Lys，占22%。对35个突变样本进行从原发肿瘤到复发肿瘤的改变状况进行分析发现，54%（19/35）得以保持，20%（7/35）出现丢失，26%（9/35）为新发突变。在所有突变中，37%位于外显子9、外显子20, 7%位于外显子7，其余位于外显子1、4、6、3、13。
图1. 全人群原发肿瘤及复发肿瘤的突变热图及条形图
FACETS 拷贝数分析显示，全人群中 65%（40/62）存在PIK3CA基因变异，原发肿瘤为53%（31/58），复发肿瘤为52%（28/54）。原发性肿瘤中有3%（2/58）为基因扩增，43% （25/58）为遗传增益，7%（4/58）为拷贝数中性杂合性缺失（CNLOH），47%（27/58） 为拷贝数正常。在复发性肿瘤中，6%（3/54）为基因扩增，28%（15/54）为遗传增益，9% （5/54）为CNLOH，48%（26/54）为拷贝数正常，7%（4/54）为单一缺失和 2%（1/54） 为完全缺失（图 2）。
图2. 原发肿瘤与复发肿瘤PIK3CA 拷贝数变化频率的直方图
在对预后的影响方面，不同的PIK3CA突变状态与总生存期（OS）间并未发现显著关联。原发肿瘤或复发肿瘤中，无论是否存在PIK3CA突变、是否存在热点突变，OS均未见显著差异。此外，无PIK3CA突变、存在PIK3CA单一突变、存在PIK3CA多位点突变的患者OS无显著差异，是否存在PIK3CA多位点突变患者间的OS也无显著差异。
在对淋巴结影响方面，PIK3CA突变与淋巴结受累显著相关。原发肿瘤伴PIK3CA突变患者较不伴PIK3CA患者具有更高的pN状态和更高的淋巴结阳性率（图3a、b），在热点突变中也表现出了相似的结果。复发肿瘤伴PIK3CA突变患者较不伴PIK3CA患者同样也具有更高的pN状态和更高的淋巴结阳性率（图3c、d）。
图3. 原发肿瘤及复发肿瘤伴或不伴PIK3CA突变下淋巴结状态
研究者指出，本研究表明PIK3CA突变在内分泌耐药乳腺癌中明显存在，且与患者淋巴结受累显著相关，对原发肿瘤和复发肿瘤的淋巴结状态都有显著影响，提示PIK3CA突变的重量可能更具有侵袭性、并更容易扩散到淋巴结。本研究还发现复发性肿瘤环境中PIK3CA突变的状况更为复杂、也更为频繁，从而支持了应对晚期复发肿瘤患者进行PIK3CA检测，以便使更多患者从精准治疗中取得获益。
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-153498
过期日期：2026-01-16
