作为一种调控基因表达的重要机制，表观遗传学在肿瘤发生和发展中起着关键作用，成为血液肿瘤治疗领域的重要研究方向之一¹。其中，西达本胺等组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）作为一类重要的表观遗传学药物，为血液肿瘤的治疗开辟了新途径。目前中国原研HDACi西达本胺治疗双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤（DE-DLBCL）的新适应症已纳入医保目录并写入指南，标志着表观遗传学治疗从“科研高地”迈向“民生普惠”。

近年来，苏州大学附属第一医院（以下简称“苏大一”）吴德沛教授及其团队在白血病、淋巴瘤精准诊疗的表观遗传学领域取得了系列进展。在此，医脉通特别整理了苏大一近期披露的表观遗传学在血液肿瘤的研究进展，以飨读者。

表观遗传学被誉为“后基因组时代的领航者”，是指在不改变DNA序列的前提下，通过调控基因的活性和表达来影响生命体的生长发育与疾病演进。随着技术的进步，研究者们逐渐发现DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA以及染色质重塑等都具有表观遗传效应，其调控网络十分复杂，并且对疾病的发生发展起着至关重要的作用¹。基于此，吴德沛教授团队聚焦血液领域的表观遗传学研究，展开了系列探索，并逐步推进临床治疗转化。

唐晓文教授团队开展的一项回顾性研究，旨在评估西达本胺（Chi）联合改良的白消安-环磷酰胺（mBuCy）预处理方案对接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者的疗效和安全性。共纳入66例T-ALL/LBL患者，采用1:2比例进行倾向评分匹配（PSM），其中西达本胺联合mBuCy预处理方案组（Chi组）22例患者，仅mBuCy预处理方案组（CON组）44例患者。Chi组与CON组的中位随访时间分别为733天和684天，Chi组和CON组的2年总生存（OS）率有提高趋势（80.5% vs 66.4%，P=0.088），Chi组的2年无白血病生存（LFS）率较CON组显著更高（76.1% vs 48.1%，P=0.014）（图1），2年复发累积发生率（CIR）率更低（19.0% vs 41.4%，P=0.030）。在移植前微小残留病灶（MRD）阳性患者亚组中，Chi组表现出更高的2年LFS率（75.0% vs. 10.2%，P=0.047）。多因素分析显示，西达本胺联合方案与更高的LFS独立相关，风险比（HR）为0.23（P=0.004）。安全性方面，两组Ⅱ-Ⅳ级急性移植物抗宿主病（aGVHD）的累积发生率相似（36.4 vs 38.6%，P=0.858），在移植后的前100天内，未记录到与移植相关的死亡情况。

图1 Chi组和CON组所有患者的OS（a）和LFS（b）

前期基础研究证实，HDACi可以与去甲基化药物协同作用，增加化疗中肿瘤细胞的敏感性。在此基础上，薛胜利教授团队发起了西达本胺、地西他滨联合IAG（伊达比星、阿糖胞苷、G-CSF）（CDIAG）方案治疗复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）的多中心，前瞻性临床研究。32例可评估患者，35个治疗周期的总缓解率（ORR）为74.3%，完全缓解/血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CR/CRi）率为42.9%。中位随访22.1个月，患者中位OS和无进展生存期（PFS）均为11.7个月，2年OS率、PFS率和无复发生存（RFS）率分别为38.2%、37.8%，其中15例达CR/CRi的患者2年RFS率为65.5%（图2）。该双表观联合方案，在R/R AML患者中显示出良好的抗白血病活性，且耐受性良好。

图2 患者OS（A）、PFS（B）和RFS（C）的Kaplan-Meier图

Allo-HSCT被认为是目前AML患者唯一可能的治愈手段，但高危AML患者移植后复发率高达30-60%，复发是导致患者移植后死亡的最主要原因，因此，高危AML患者移植后的维持治疗至关重要。临床前研究显示：西达本胺与阿扎胞苷联合应用时对AML细胞有协同抑制作用。因此，薛胜利教授团队进行了一项多中心、前瞻性研究，以评估西达本胺和阿扎胞苷联合治疗作为高危AML患者allo-HSCT后维持治疗的耐受性和疗效。本研究共纳入36例患者，中位随访412天，1年CIR为12.3%，1年OS率和EFS率分别为100.0%和87.7%，中位OS和EFS均未达到。最常见的不良事件（AE）是血小板减少和胃肠道反应，未观察到>3级AE，非复发死亡率（NRM）为0。研究结果提示：西达本胺联合阿扎胞苷应用于allo-HSCT后维持治疗可降低高危AML患者的复发风险且安全性良好。

鉴于西达本胺联合方案在R/R AML和移植后维持治疗中的疗效结局，薛胜利教授团队评估了维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）和西达本胺联合VA方案（VAC）作为不适合或拒绝强化疗的新诊断免疫表型成熟单核细胞AML（ND Im-Mono AML）患者诱导治疗的有效性和安全性。

研究共纳入48例ND Im-Mono AML患者，分别接受VA方案（n=28）和VAC方案（n=20）治疗，第一周期治疗后，VAC组ORR显著高于VA组（75% vs. 46.4%，P=0.048）；中位随访7.57个月，两组患者中位OS均未达到。在安全性方面，VAC和VA组3级及以上的发热性中性粒细胞减少症（55.0% vs. 53.6%）、感染（20.0% vs. 25.0%）和败血症（10% vs. 14.3%）的发生率无显著差异（P>0.1）。研究结果提示，VAC方案在ND Im-Mono AML患者中有更高的缓解率且未增加AE发生率。

苏大一不仅率先探索了表观遗传学药物在AML和T-ALL/LBL中的应用，更将研究触角延伸至DLBCL领域。有研究证实西达本胺通过降低突变型TP53的mRNA及蛋白水平、上调DLBCL细胞表面CD20抗原表达等机制，在体外实验中显示出对R/R DLBCL的良好疗效。基于上述机制，曲昌菊教授团队探索了西达本胺联合地西他滨序贯利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂方案（CD-R-GemOx）方案在挽救化疗失败的R/R DLBCL患者中的疗效和安全性。研究共纳入14例挽救化疗失败的R/R DLBCL患者应用CD-R-GemOx方案进行进一步挽救治疗。结果显示，中位治疗2个周期后，患者ORR、CR率分别为78.6%和42.9%。2年OS率和PFS率均达42.7%（图3），显著高于既往研究。安全性方面，常见3-4级AE为血液学AE，所有AE均为暂时性且可逆。本研究提示，双表观药物联合方案（CD-R-GemOx）是R/R DLBCL患者安全且具有前景的替代治疗方案，该方案可改善挽救化疗失败患者的ORR及长期预后，或可作为自体造血干细胞移植（ASCT）或CAR-T治疗前的有效桥接策略。

图3 CD-R-GemOx方案治疗患者OS（B）和PFS（C）

目前苏大一曲昌菊教授团队正开展一项Ⅱ期研究，探索西达本胺、阿扎胞苷联合GM（奥妥珠单抗、米托蒽醌脂质体）方案在R/R DLBCL人群中的疗效⁷，进一步推动表观遗传学治疗向“精准调控”进阶。

在DLBCL中，DE-DLBCL基因表达谱异常、临床特征高危且预后较差，针对这一未满足的临床需求，DEB研究作为全球首个以初治DE-DLBCL为适应症的Ⅲ期确证性临床试验，证实了西达本胺联合方案在DE-DLBCL患者中的临床获益。基于此，西达本胺联合R-CHOP方案治疗MYC和BCL-2表达阳性的既往未经治疗的DLBCL的适应症获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，同年11月28日纳入2024年国家医保目录，并于2025年4月18日写入CSCO指南，使我国自主研发的原创表观遗传学药物真正惠及占DLBCL患者群体20%-45%的双表达人群⁸；其次，持续可及的治疗方案将显著提升患者依从性，推动规范治疗的完整实施，从而转化为更优的长期生存获益；更重要的是，这一举措将进一步推动临床实践从“经验性治疗”向“精准且可及的治疗”发展。此外，西达本胺这类中国创新药物的广泛应用将形成正向激励，加速我国其它原研药物的临床转化进程，为血液肿瘤治疗贡献中国智慧。

从表观遗传学机制解析到临床方案创新，从实验室研究到医保、指南落地，西达本胺的应用历程彰显了我国科研工作者的创新智慧。

吴德沛 教授